[发明专利]一种京尼平氨基酸衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种京尼平氨基酸衍生物及其制备方法和用途，涉及药物化学技术领域，本发明通过对京尼平进行结构修饰，设计并成功合成得到一系列新型京尼平氨基酸衍生物，并对这些化合物进行了抗抑郁活性测试，筛选出抗抑郁活性明显优于盐酸氟西汀的化合物，从而为研发以京尼平为骨架结构的具有更好抗抑郁活性的潜在药物奠定基础。

技术领域：

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种京尼平氨基酸衍生物的新化合物结构设计及制备方法，通过考察原型药在动物以及人体血液中的稳定性考察以及血脑屏障试验、动物体内药效学筛选来验证系列新化合物在抗抑郁方面的新应用。

背景技术：

抗抑郁药(antidepressive drugs)是指一组主要用来治疗以情绪抑郁为突出症状的精神疾病的精神药物。20世纪50年代之前，抑郁性疾病并无合适的药物治疗手段，第一代抗抑郁药物于20世纪50年代问世以后，抗抑郁药已成为抑郁病人的首选治疗手段。抗抑郁药是众多精神药物的一个大类，主要用于治疗抑郁症和各种抑郁状态。常见的第一代抗抑郁药物有两种，即单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和三环类抗抑郁药(TCA)。而且，三环类抗抑郁药(TCAs)迅速成为使用最为广泛的抗抑郁药。此类药物(如阿米替林)的抗抑郁药疗效，尤其是针对严重内源性抑郁，至今仍未被超越。然而，现代药物针对5-HT及NE再摄取抑制的选择性更强，尤其是降低了TCAs的抗胆碱作用及膜稳定效应(又称奎尼丁样效应)，后两者导致TCAs的耐受性及过量安全性较差，因此发明一种新型药物来治疗抑郁症具有非常重要的意义。

中药复方适宜干预轻中度抑郁症，如逍遥散在改善CUMS大鼠抑郁样症状的同时，有着改善抑郁症鉴症、副作用小、复燃率低等特点。其中，从经典中医方剂的基础研究出发，阐明抗抑郁药效物质和作用机制，是研发现代抗抑郁中药新药的思路之一。一些中药或中药复方在预防和治疗抑郁症主症和兼症方面表现出良好的效果，不良反应较少发生，逐渐成为研究的重点和热点。《伤寒杂病论》收录的栀子豉汤，是由栀子和淡豆豉2味药混合熬制汤剂，临床试验表明栀子豉汤能够使抑郁症大鼠体质量增加，同时对血中多巴胺、5-羟色胺、三酰甘油等物质的量起到调节作用，治疗轻度抑郁症的总有效率达94.05％，证明了栀子豉汤具有一定的抗抑郁作用。基于网络药理学的栀子豉汤抗抑郁作用机制研究表明，京尼平苷和京尼平具有一定的抗抑郁作用，京尼平苷酸是京尼平苷的衍生物，具有抗炎和抗氧化等作用。目前通过对已知的京尼平活性的分子结构进行修饰和改造，以此获得活性更高的京尼平衍生物分子，也是发现京尼平衍生物新药的重要途径，但是其用于抗抑郁症上应用较少，主要是抗糖尿病和治疗阿兹海默症用药。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种京尼平氨基酸衍生物，并将制备得到的京尼平氨基酸衍生物用于抗抑郁活性试验，筛选出具有良好抗抑郁活性的新型化合物。

本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

一种京尼平氨基酸衍生物，结构如式I所示：

其中，R₁＝H、烷基；

R₂＝H、烷基、饱和或不饱和芳香烷基；

R₃＝H、甲基、乙基。

上述京尼平氨基酸衍生物的制备方法，以式II化合物作为起始原料，经羟基保护反应得到中间体1，中间体1经氧化反应得到中间体2，中间体2与氨基酸酯经氨化反应得到中间体3，中间体3经脱保护反应得到式I所示的京尼平氨基酸衍生物；

合成路线如下所示：

其中，R₁＝H、烷基；

R₂＝H、烷基、饱和或不饱和芳香烷基；

R₃＝H、甲基、乙基；