[发明专利]一种含氘和烯基的三氮唑衍生物及制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种含氘和烯基的三氮唑衍生物及制备方法与应用，其化学结构如式(I)所示：其中，R选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、给电子或吸电子的杂芳基，C₁‑C₆直链或支链的烷基，C₁‑C₂直链或支链烷氧基。以端炔、2,4,6‑三溴苯基叠氮化合物、硼氘化钠为原料，在40～80℃下，在催化剂和添加剂的作用下进行反应。本发明的方法能定位引入D元素，且成本较低，操作简单，条件温和易于控制，适宜大规模生产；三氮唑衍生物官能团丰富，化学性质稳定，具有一定的药物活性，在药物合成和工业生产等领域有着重要的意义。

技术领域

本发明涉及一种含氘和烯基的三氮唑衍生物及制备方法与应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

1,2,3-三氮唑衍生物在药物、材料、有机合成中发挥着重要作用，尤其在药物制备和修饰过程中不同官能团的引入能够产生不同的药效。氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于具有比氢更大的原子质量使得C-D键比C-H键更加稳定(6-9倍)，因而在代谢位点或异构位点引入氘原子则可能提高药物分子的化学和代谢稳定性。将药物分子中的氢用氘取代后，可能封闭代谢位点、减少有毒代谢物的生成，此外，由于C-D键伸缩振动频率更低，断裂活化能更高，反应速率更慢(kHkD)。所以氘代可以减缓系统清除速率从而延长药物在体内的半衰期。因此，可以通过降低单次给药剂量，同时在不影响药物的药理活性情况下实现降低药物的毒副作用的目标。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中，成为突破化合物专利和规避新药研发风险最简单和最直接的方式之一。因此，氘代三氮唑类化合物官能团的改进引起了人们的广泛探索。

在现有活性分子或者药物的基础上发现性质更优秀的氘代药物的研究在二十一世纪初引起了人们的广泛关注。2017年4月，首个氘代药物—Austedo(1，dextromethorphan，氘代丁苯那嗪)获得美国FDA批准，用于治疗亨廷顿舞蹈症引发的异常不自主运动的治疗。然而，在化学和生物科学中氘的广泛应用需要寻找有效的方法来将其安装在有机分子中。引入氘目前包含以下三种策略：直接交换、脱卤氘化以及自由基介导的烯烃双功能化。

然而，在发明人在研究过程中发现，这些合成方法中存在以下局限性：(1)只在烷烃、烯烃中引入D，在复杂化合物如三氮唑中引入D的实例暂未发现。(2)反应条件繁琐，反应需多步进行，难以控制。(3)多以D₂O为氘源，对其他的氘源如NaBD₄的发掘利用较少。(4)不能实现定向单一引入氘。(5)反应产率较低。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的一方面是提供一种含氘和烯基的三氮唑衍生物及制备方法与应用，首次实现了一步高效在1,2,3-三氮唑中定向引入D和丙烯基两种官能团，同时能够利用端炔、2,4,6-三溴苯基叠氮化合物、硼氘化钠一步合成N¹-[(3-氘)-丙烯基]-1,2,3-三氮唑，从而使得合成产物具有了双官能团的优势，丰富了三氮唑类衍生物在药物化学中所发挥的重要作用；同时该方法成本较低，反应条件温和易于控制，产率较高。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一方面，一种含氘和烯基的三氮唑衍生物，其化学结构如式(I)所示：

其中，R选自芳基、给电子或吸电子的取代芳基、给电子或吸电子的杂芳基，C₁-C₆直链或支链的烷基，C₁-C₂直链或支链烷氧基。