[发明专利]化合物及其在合成PDL1拮抗剂类药物分子中的应用

说明书

本发明提供了一种化合物，本发明的化合物可以作为中间体用于合成PDL1拮抗剂，本发明化合物作为中间体所制备得到化合物在细胞水平对PD‑1/PD‑L1信号具有较高的抑制活性。

本申请为分案申请，其母案申请号为202080003296.6：母案申请日为2020年02月20日。

本申请要求于2019年2月21日提交中国专利局、申请号为201910130313.1、发明名称为“PD-L1拮抗剂化合物”，以及于2019年7月30日提交中国专利局、申请号为201910695768.8、发明名称为“PD-L1拮抗剂化合物”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及一种PD-L1拮抗剂化合物及使用其治疗/预防免疫相关病症的方法。

背景技术

肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。肿瘤免疫治疗近来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤，非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，并已有肿瘤免疫治疗药物获得美国FDA(Food and DrugAdministration,FDA)批准临床应用。

PD-1(程序性死亡受体1，programmed death 1)为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。PD-L1(程序性死亡受体-配体1，programmed cell death-Ligand 1)是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增殖。而PD-1与PD-L1结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增殖。

肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1。当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制性信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

PD-1表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即PD-L1和PD-L2。PD-L1/L2在抗原递呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，调节T细胞活化和增殖，起到类似于CTLA-4的负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8 T细胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。

多个靶向PD-1/PD-L1相互作用的治疗性单克隆抗体(mAbs)已被美国FDA批准上市。除了开发相关单克隆抗体之外，寻找方便癌症患者的口服小分子化合物用来靶向抑制免疫检查点也是肿瘤免疫疗法的前沿领域。小分子化合物能够穿过细胞膜作用于细胞内靶点，所以应用范围广泛。其次，小分子经化学修饰后往往具有良好的生物利用度和依从性，有效避免消化肠道中酶类的分解失活。最后，在生产工艺、剂型设计和给药方式等多种层面，小分子的研究也颇为成熟。