[发明专利]一种盐酸咪达唑仑F晶型的制备方法及用途

说明书

本发明公布了一种盐酸咪达唑仑新的晶型的制备方法及用途，给出了该晶型X‑射线粉末衍射特征值。并将公布的盐酸咪达唑仑新晶型命名为F晶型。本发明公布的一种盐酸咪达唑仑F晶型的制备方法，在整个制备过程中仅选用一种单一的有机溶剂，即可获得纯度高，不易吸潮的盐酸咪达唑仑晶型产物，且反应条件温和条件，容易实现产业化。本发明公布的制备方法所获得的产物可用于制备临床用药。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种盐酸咪达唑仑F晶型的制备方法。

背景技术

盐酸咪达唑仑是一种麻醉镇静类常用药物，化学名为1-甲基-8-氯-6-（2-氟苯基）-4H-咪唑并[1，5-a][1,4]-苯二氮杂卓单盐酸盐，其具体化学结构如下所示。盐酸咪达唑仑具有典型的苯二氮卓类药理活性，可产生抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥及肌肉松弛作用。肌内注射或静脉注射后，可产生短暂的顺行性记忆缺失，使患者不能回忆起在药物高峰期间所发生的事情。盐酸咪达唑仑作用特点为起效快而持续时间短，无耐药性和戒断症状或反跳；毒性小，安全范围大。目前已在国内外上市。

CN102241679B（EP2397470A1）和US4280957A公开了盐酸咪达唑仑结晶的制备方法，二者都是通过以咪达唑仑的乙醇溶液和二盐酸盐的乙醇混悬液进行混合制备得到为C晶型。不过这种方法得到的盐酸咪达唑仑吸水性较强，易潮解，化学稳定性差。使得产品存放条件苛刻，产品纯度在存放过程中容易发生变化，杂质含量不符合药典标准。此外上述专利公开的制备方法，制备工艺复杂，需要两种化合物的混合制备，不适于规模化的工业生产。

CN111320632A公开了盐酸咪达唑仑A晶型和B晶型的制备方法；该专利公布的制备方法为在乙醇及正庚烷的混合溶剂体系中成盐酸盐，该方法采用混合溶剂，操作较为复杂，规模化工业化生产时会产生大量的有机混合溶液媒，对环境不友好。

基于盐酸咪达唑仑良好的药理作用，开发一条适合工业化生产、产物纯度高，质量稳定的化学原料药是制药领域急需解决的问题。

除以上专利报道的A晶型和B晶型外，暂未见盐酸咪达唑仑其它晶型报道。临床用药的原料药需要质量稳定性好，操作简便，适合产业化开发的盐酸咪达唑仑制备工艺。现有报道的盐酸咪达唑仑制备工艺复杂，获得的产品稳定性不好，产品在存放过程中容易出现杂质超标等问题。开发一条操作简便，对环境友好的盐酸咪达唑仑产业化制备工艺具有必要性。

发明内容

鉴于上述背景，本发明的目的在于提供一条适合工业化生产、产物纯度高，质量稳定的化学原料药制备方法。该方法获得盐酸咪达唑仑晶型未见报道，申请人将其命名为盐酸咪达唑仑F晶型。F晶型的特征在于，以衍射角2-Theta角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其在11.56，12.78，14.42，16.87，20.54，21.04，22.58，23.06，23.84，24.29，25.51，25.91，26.93，28.29和29.56处显示特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1，F晶型X-射线粉末衍射图谱如图1所示。盐酸咪达唑仑F晶型化学纯度高，质量稳定性好，可用于咪达唑仑注射液。本发明采用以下技术方案。

设计的合成路线如下：

一种制备盐酸咪达唑仑F晶型的制备方法。其特征在于，所述方法为：

a、将咪达唑仑溶解于酯类有机溶剂中形成溶液；

b、向步聚a的溶液中加入活性炭搅拌，过滤得到滤液；

c、向步骤b的滤液中，缓慢加入含氯化氢的酯类有机溶剂或将滤液缓慢加入酯类有机溶剂，再通入氢化氢气体搅拌进行成盐反应，然后过滤、洗涤和干燥后获得成品。