[发明专利]一种替格瑞洛关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种替格瑞洛关键中间体的制备方法，包括如下步骤：将式I化合物和3,4‑二氟碘苯溶解于溶剂中，加入催化剂、第一配体、第二配体、酸和金属盐催化剂，加热反应，得到式II化合物；将式II化合物和碱溶解于溶剂中，搅拌反应，滴加溴素，滴毕继续反应，并加入硫代硫酸钠，反应结束后得到式III化合物。本发明提供的替格瑞洛手性中间体的制备方法路线简短新颖，反应条件温和，经济有效，且收率比现有的制备方法高，适于大规模的工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种替格瑞洛关键中间体的制备方法。

背景技术

由阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的替格瑞洛于2011年7月20日获FDA批准用于减少急性冠状动脉综合征(ACS)患者血栓事件的发生。它是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体(ADP)拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。2012年替格瑞洛(或替格瑞洛)商品名倍林达，已获得国家食品药品监督管理局(SFDA)颁发的进口药品许可证，这意味着，这一针对急性冠脉综合征(ACS)患者的药品已获准在中国正式上市。(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺作为合成替格瑞洛关键中间体，因此开发适合工业上生产的制备高度对映纯的环丙烷胺方法则显得尤为重要。

专利WO2011017108A公开了一种替格瑞洛的制备方法，其合成路线如下：

该路线步骤较长且原料昂贵；手性辅基回收困难，原子经济性差；反应过程产生重氮甲烷，吸入对呼吸道有强烈刺激作用，对中枢神经系统有抑制作用。急性中毒出现剧烈刺激性咳嗽、呼吸困难、胸痛。伴有疲乏无力、呕吐、冷汗、脉快而弱等症状。严重者发生肺炎、肺水肿、休克、昏迷，甚至死亡；不适合工业化生产。

专利WO2012001531A公开了一种替格瑞洛的制备方法，其合成路线如下：

该路线步骤较长；第一步维悌希反应产生三苯基氧膦，不仅原子经济性差，而且难以提纯；卡宾加成用到较昂贵的钌催化剂，成本较高；不适合工业化生产。

专利US20080132719A公开了一种替格瑞洛的制备方法，其合成路线如下：

该路线用到CBS催化剂，成本较高；二甲硫醚气味难闻，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物，遇明火、高热极易燃烧爆炸，受高热分解产生有毒的硫化物烟气。与氧化剂能发生强烈反应，与水、水蒸气、酸类反应产生有毒和易燃气体，其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇火源会着火回燃；氢化钠对眼和呼吸道有刺激性，皮肤直接接触引起灼伤，化学反应活性很高，在潮湿空气中能自燃，受热或与潮气、酸类接触即放出热量和氢气，引发燃烧和爆炸，与氧化剂能发生强烈反应，引发燃烧或爆炸，遇湿气和水分生成氢氧化物，腐蚀性很强；不适合工业化生产。

综上所述，现有技术普遍面临着反应路线长、收率低、原子经济性差、环境不友好和手性纯度难以控制等问题，不适合工业化生产。鉴于替格瑞洛良好的药用前景，因此需要开发一种经济、安全的制备方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种反应步骤少、收率较高、反应条件温和的格瑞洛手性中间体的制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种替格瑞洛手性中间体的制备方法，包括如下步骤：

(1)将式I化合物和3,4-二氟碘苯溶解于溶剂中，加入催化剂、第一配体、第二配体、酸和金属盐催化剂，加热反应，得到式II化合物；