[发明专利]多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型

说明书

本发明涉及一种多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型及其制备方法、包含所述晶型的药物组合物，及所述晶型或药物组合物的应用。具体地，本发明涉及作为间变性淋巴瘤激酶抑制剂的式(1)所示化合物5‑氯‑N⁴‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)‑N²‑(7‑甲基‑8‑(哌啶‑4‑基)‑2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑5‑基)嘧啶‑2,4‑二胺的晶型及其制备方法，包含晶型的药物组合物，以及所述晶型或药物组合物在预防和/或治疗间变性淋巴瘤激酶介导的癌症或非癌性相关疾病的药物中的应用。

1、技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂的晶型，所述晶型的制备方法，包含所述晶型的药物组合物，以及所述晶型或药物组合物在制备用于治疗和/或预防ALK介导的疾病的药物中的应用。

2、背景技术

式(1)化合物5-氯-N⁴-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N²-(7-甲基-8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)嘧啶-2,4-二胺(说明书中简称式(1)化合物，在专利申请PCT/CN2015/090712中已有描述)为间变性淋巴瘤激酶抑制剂，间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中，后来发现在非小细胞肺癌(NSCLC)中亦有高表达。

ALK在某些ALCL/NSCLC中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合蛋白的基因分析表明，它们都含有ALK基因3’端编码胞内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。所以，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。ROS1是目前继ALK之后在肺腺癌中研究比较火热的靶向基因。ROS1是受体酪氨酸激酶家族的一员，ROS1在NSCLC中的发病率为1.7％左右。ROS1和间变性淋巴瘤激酶ALK之间在氨基酸激酶结构域范围内有49％的同源性，并且在ATP结合位点77％的存在同一性，这使得运用ALK激酶抑制剂治疗ROS1重排阳性的NSCLC成为可能。

由此可见，研发针对ALK/ROS1的小分子抑制剂，可以有效的降低突变的ALK/ROS1基因对下游蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用。

晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，同一药物的不同晶型在溶解度、稳定性、生物利用度等方面存在着显著的差异，为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输等情况的要求，我们对式(1)化合物的晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。

3、发明内容

本发明涉及式(1)所示的多环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂5-氯-N⁴-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N²-(7-甲基-8-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-5-基)嘧啶-2,4-二胺的晶型。本发明还涉及所述晶型的制备方法，包含所述晶型的药物组合物，以及所述晶型或药物组合物在制备用于预防和/或治疗ALK介导的疾病的药物中的应用。

本发明提供了式(1)化合物的晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在11.9±0.2°、14.0±0.2°、15.2±0.2°、17.2±0.2°、17.5±0.2°、21.5±0.2°处有特征峰：