[发明专利]一种绿色光氧化连续制备大麻二酚中间体的方法

说明书

本发明提供一种光氧化连续制备大麻二酚中间体化合物(4R)‑1‑甲基‑4‑(2‑(1‑丙烯))‑2‑环己烯‑2‑醇(式Ⅲ)的方法，以(R)‑(+)‑柠檬烯(式I‑a)为起始原料，通过在光反应器中进行连续光氧化反应得到过氧化物，然后再经过还原反应得到中间体Ⅲ。此发明技术路线简单易行，条件温和，不需要柱分离纯化，大大降低了生产成本，方便实施工业化生产。本发明使用简单合成路线制备大麻二酚中间体化合物Ⅲ，具有过程简单，污染少，纯化容易等优势。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种合成大麻二酚中间体(式Ⅲ)的新方法，具体涉及一种绿色光氧化连续制备大麻二酚中间体的方法。

背景技术

(-)-Cannabidiol(CBD,式I)是一种大麻植物主要非精神科成分的天然提取物，具有多种药理作用，包括抗焦虑、抗精神病、止吐和抗炎特性。虽然大麻二酚对大麻素的CB1和CB2受体的亲和力很低，是有效的GPR55的拮抗剂。在2018年6月，口服的大麻二酚溶液Epidiolex获得了美国FDA的批准，用于治疗2岁及以上的患者，患有罕见的癫痫病形式：Lennox者Gastaut综合征或Dravet综合征。该药物由英国GW医药公司(GWPharmaceuticals)开发制造。

大麻二酚的化学名称:

2-[(6R)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol。经验式为C₂₁H₃₀O₂和分子量为314.46g/mol。化学结构式如下：

大麻二酚的制备方法包括从植物萃取(例如农业大麻或大麻植物)、生物提取或化学合成。从植物萃取通常会存在有害物质例如植物从植物体内吸收的重金属和毒素泥，生物生产虽然比较环保但是很难大量生产，步骤较为繁琐，从而抑制其销售能力。而目前的化学合成方法利用大量的化学试剂和柱层析纯化，步骤繁琐、产量低且存在可能的有害杂质。美国专利文献US20170349518A1(US201715609228)、中国专利文献CN106810426A(201611245047.X)均以化合物I-e为中间体，经过一系列反应得到CBD。

公开报导的中间体I-e的合成方法有多种，其中Shane M.Wilkinson等人报导(Tetrahedron Letters2013，54,52–54.)的合成方法(Scheme 1)，以(+)-柠檬烯(I-a)为起始原料，先经过间氯过氧苯甲酸氧化以62％收率得到环氧化物(I-b)，然后在40％二甲胺水溶液中80℃下反应18小时以88％的收率得到中间体I-c，接下来用双氧水氧化，定量得到I-d，最后在强热高真空(180℃,1mm Hg)下以74％的收率得到中间体I-e。该合成方法四步反应总收率仅有40％左右，且合成中使用到了间氯过氧苯甲酸、双氧水等过氧化物，安全风险较高。最后一步需要高温高真空，对生产设备提出了较高的要求，操作成本极高。

该文献中记载的合成路线为：

Longwu Qi等人报导(Journal of Medicinal Chemistry,2005,48,7389-7399)的合成方法(Scheme 2)，以(+)-柠檬烯环氧化物(I-b)为起始原料，在二苯基二硒、硼氢化钠存在下得到中间体II-a，然后用双氧水氧化得到中间体II-b，最后高温回流得到式Ⅲ，即(4R)-1-甲基-4-(2-(1-丙烯))-2-环己烯-2-醇，三步反应总收率54％。在合成步骤中同样用到了危险等级较高的试剂二苯基二硒和双氧水，最后一步也用到了高温操作，综合工艺成本较高。