[发明专利]一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法，本发明中VEGFR抑制剂呋喹替尼的合成方法包含以下步骤：S1：卤代；S2：酰化；S3：偶联；S4：关环；S5：水解；S6：胺化；S7：取代。本发明的合成步骤少，工艺简单易操作；合成过程未使用到昂贵及危险的化合物，没有安全风险；该方法使用市购的起始物料，成本低，确保了合成路线重现性好，是适用于大规模工业生产的工艺。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成方法。

背景技术

呋喹替尼，由和记黄埔医药研发，是一种高选择性的血管内皮生长因子受体(VEGFR)口服抑制剂，有潜力成为全球同类最佳的能够治疗多种实体瘤的VEGFR抑制剂。高效、低毒、适合联合用药是呋喹替尼区别于其他已获批的小分子VEGFR抑制剂的优良特性，临床用于治疗胃癌、晚期或转移性结直肠癌及非小细胞肺癌。2018年9月5日，呋喹替尼获我国药审部门批准上市，获批适应症为转移性结直肠癌。6-羟基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺是合成呋喹替尼的关键部分(Fruquintinib)。

6-羟基-N，2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺的合成过程如上所示，在合成化合物11和化合物12的过程中的产生大量的硫化钠，具有非常不愉快的气味，导致反应的后处理需要使用过量的次氯酸钠溶液将其转化为硫酸钠，而使用次氯酸钠这类强氧化剂会导致产品被氧化分解，而且这一步其收率只有53％(和纯度92％)。这个给其工业化生产带来了非常大的挑战。

其中X为碘或者溴。这两条合成路线都不可避免的使用到昂贵的钯催化剂。

因此，需要一种全新的简便、廉价的通用合成路线，来实现VEGFR抑制剂呋喹替尼及其苯并呋喃类中间体的合成。

发明内容

本发明要解决的第一个技术问题是：提供一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法；该方法成本低且收率好。

本发明要解决的第二个技术问题是：提供一种VEGFR抑制剂呋喹替尼的合成方法。

为解决上述第一个技术问题，本发明提供的技术方案为，一种VEGFR抑制剂呋喹替尼苯并呋喃类中间体的合成方法，包括以下步骤：

S1：卤代：以化合物0为起始原料，添加至卤代体系中，固液分离，收集固相，得化合物1；

S2：酰化：将酰化体系添加至化合物1中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物2；

S3：偶联：将偶联体系添加至化合物2中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物3；

S4：关环：将关环体系添加至化合物3中，反应后液液分离，收集有机相，得化合物4；

S5：水解：将水解体系添加至化合物4中，反应后固液分离，收集固相，得化合物5；

S6：胺化：将胺化体系添加至化合物5中，反应后固液分离，收集固相，得化合物6。

根据本发明的一些实施方式，所述卤代体系包括溴代体系或碘代体系。

根据本发明的一些实施方式，所述碘代体系包括NIS(N-碘代丁二酰亚胺)。

根据本发明的一些实施方式，所述溴代体系包括NBS(N-溴代丁二酰亚胺)。

根据本发明的一些实施方式，所述卤代体系中卤原子与化合物0的物质的量之比为1.0～2.0:1。

根据本发明的一些实施方式，所述卤代体系中卤原子与化合物0的物质的量之比为1.05～1.10：1。