[发明专利]一种线性脂肽化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种线性脂肽化合物及其制备方法与应用，其结构为亲脂性结构片段(QZ)与多肽链(TL‑OH)通过酰胺键(CONH)连接形成，其结构式如式Ⅰ所示，QZ‑CONH‑TL‑OH式Ⅰ；本发明提供了一类N‑端具有亲脂性结构的线性脂肽化合物，具有较小的毒性，且具有一定的抗辐射损伤活性，作为药物具有良好的开发前景。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种线性脂肽化合物及其制备方法与应用。

背景技术

辐射无需通过介质便可传递能量，从而诱发各种放射病和/或辐射损伤。根据损伤的作用方式不同，辐射损伤可分为急性辐射损伤和慢性辐射损伤，急性辐射损伤是因一次或短时间内接受大剂量辐照所致，主要发生于事故照射，慢性辐射损伤是指经历持续较长一段时间的辐照后发生的的损伤。随着核能愈加广泛的应用，对核辐射损伤机制和抗辐射药物的研究越来越迫切。

虽然，几十年来已经研发出多种抗辐射药物，如WR2721(氨磷汀)，WR2721只能以注射剂方式给药，存在副作用较大(包括低血压、恶心、呕吐、嗜睡、过敏性皮疹、发热或休克)、给药方式受限等缺点。因此，临床治疗上仍然缺乏理想的抗辐射药物，开发有效的且具有毒性小的抗辐射药物是本领域亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的，第一方面，提供一种具有抗辐射损伤功能的线性脂肽化合物，其结构为亲脂性结构片段(QZ)与多肽链(TL-OH)通过酰胺键(CONH)连接形成，其结构式如式Ⅰ所示，

QZ-CONH-TL-OH

式Ⅰ；

QZ代表亲脂性结构片段，结构式如式Ⅱ所示，

R₁选自棕榈酰，11-氨基十一酰，12-氨基酸十二酰或硫辛酰；

R表示H、棕榈酰、硫辛酰或含有5-20个碳的烷酰基(即C_mH_2m+1CO，m＝5-20)或烷基末端有氨基取代的含5-20个碳的烷酰基(即NH₂C_mH_2m+1CO，m＝5-20)；

TL代表含有n个氨基酸残基的线性多肽链，n＝4-30，氨基酸残基可以是天然或非天然的氨基酸。

亲脂性结构片段QZ中

R＝H，R₁分别选自棕榈酰，11-氨基十一酰，12-氨基酸十二酰或硫辛酰，此时，式Ⅱ化合物(即亲脂性结构片段QZ)可分别表示为Dhc(Pam)₂-OH，Dhc(Pam11NC)-OH，Dhc(Pam12NC)-OH或Dhc(PamALA)-OH；

亲脂性结构片段QZ更优选Dhc(Pam11NC)-OH，Dhc(Pam12NC)-OH或Dhc(PamALA)-OH。

Dhc(Pam)₂-OH、Dhc(Pam11NC)-OH、Dhc(Pam12NC)-OH、Dhc(PamALA)-OH的logP值分别为12.9322、8.4022、8.9292、8.1062。