[发明专利]一种使用咪唑鎓盐催化合成恶唑烷酮的方法

说明书

本发明公开了一种使用咪唑鎓盐催化合成恶唑烷酮的方法，属于有机合成技术领域。本发明采用环氧化物和异氰酸酯为原料，采用本发明所提出的式(I)的催化剂反应得到恶唑烷酮。该方法所用试剂廉价易得，且为一步法即可合成产物，条件温和，高效，且整个反应体系中没有金属残留。

技术领域

本发明属于有机催化技术领域，具体涉及利用环氧化物与异氰酸酯发生[3+2]环化反应生产恶唑烷酮的方法。

背景技术

恶唑烷酮是一种含有N原子和O原子的五元杂环，可以用作不对称合成中的手性助剂，氨基醇合成的中间体和前提和聚合物的结构单元，以及恶唑烷酮本身作为一个新兴的药效基团在药物化学中具有重要用途。(Eur.J.Org.Chem.2020,1881–1895)。其中，N上芳基取代的恶唑烷酮可以用作抗万古霉素肠球菌(VRE)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗菌药物的前体。(Med.Chem.Lett.2008,18,4868–4871)除此以外，恶唑烷酮还可以用于合成抗精神病药物和抗抑郁症药物，因此，开发出一种简单高效的恶唑烷酮方法一直是人们高度关注的重点。(J.Med.Chem.2002,45,1180–1183)

截止到目前，已经有大量合成恶唑烷酮的方法被报道，比如α-氨基酸或1,2-氨基醇与羰基衍生物的环化反应，氨基甲酸酯化，Au和Ag催化的N硼丙基炔胺和炔丙基醇的环化，环氧化物与异氰酸酯的[3+2]环化，其中最直接，原子经济最高效的方法是环氧化物与异氰酸酯的[3+2]环化反应，这种方法可以通过改变环氧化物和异氰酸酯上的取代基得到各种取代的恶唑烷酮。通过路易斯酸活化环氧化物上的氧，然后路易斯碱亲核进攻环氧化物中的亚甲基碳从而开环，最后将异氰酸酯嵌入，闭环形成恶唑烷酮。Speranza和Pepple等人在1958年报道使用四丁基铵盐催化环氧化物与异氰酸酯合成恶唑烷酮。(J.Org.Chem.1958,23,1922)。在那之后，相继报道了很多金属盐催化剂催化环氧化物与异氰酸酯的[3+2]环化反应，但是其反应条件非常苛刻，高温、高负载量，过量的环氧化物，以及异氰酸酯需要缓慢加入。最近，金属复合物催化剂的应用有效改善了上述问题，然而当选用吸电子基异氰酸酯或者烷基取代异氰酸酯时，效果并不理想。(ACS Catal.2013,3,790)并且金属离子残留的有毒金属离子阻碍了恶唑烷酮在生物医药方面的应用。

最近，有机催化在催化领域取得了非常重要的进展，这使得很多反应能够避免使用昂贵且有毒的金属催化剂。咪唑鎓盐作为一个重要的有机催化剂，在2018年，Byun等人报道了使用烷基取代咪唑鎓盐催化环氧化物固定二氧化碳合成环装碳酸酯。(Chemcatchem2018,10(20),4610-4616)与固定二氧化碳机理不同，由于异氰酸酯为非对称杂累积双烯，阴离子亲核进攻位点的不同会导致不同恶唑烷酮的生成。截至目前，还没有报道过使用芳基取代的咪唑鎓盐。

本发明首次提出使用咪唑鎓盐催化环氧化物与异氰酸酯环化合成恶唑烷酮。该芳基取代咪唑鎓盐催化剂商业可得，其他制备方法有大量报道(Nature Communications,2018,9,4251--4261)，通过2,6-取代苯胺与乙二醛水溶液N,N’取代二亚胺，然后N,N’取代二亚胺与多聚甲醛和三甲基卤代硅烷直接制得，步骤简单，产率高。产物通过过滤洗涤直接获得，无需进行柱层析。

为了拓展恶唑烷酮在生物医药领域应用，本发明从实际的需求中发现问题并解决问题，利用各种咪唑鎓盐合成了多种取代的恶唑烷酮。该催化体系首次提出且应用于环氧化物与异氰酸酯合成恶唑烷酮。

发明内容

本发明的目的在于提供一类基于咪唑鎓盐催化环氧化物与异氰酸酯生成恶唑烷酮的方法。本方法可以精确制备恶唑烷酮，相比于现有的金属离子或金属配合物催化剂，可以通过一锅法制备恶唑烷酮，且具备无金属残留，高效，条件温和等优点。

为了解决本发明的技术问题，提供的技术方案为：一种使用咪唑鎓盐催化合成恶唑烷酮的方法，采用环氧化物与异氰酸酯为原料，采用式(I)所示的催化剂反应得到恶唑烷酮及其衍生物；