[发明专利]羧胺三唑的合成方法

说明书

本发明涉及一种羧胺三唑的合成方法。所述羧胺三唑的合成方法包括如下步骤：步骤（1）采用“一锅法”依次进行卤代反应和叠氮取代反应；步骤（2）以DMSO为溶剂，在碳酸钾（K₂CO₃）作用下，氰乙酰胺与化合物int‑2发生Click成环反应；步骤（3）对步骤（2）的产物进行精制，且对各步骤中的原料配比、投料顺序、加料温度、后处理等多个节点进行优化控制，由此可以使制备得到的羧胺三唑产品中有关物质符合药品质量及药品工业化生产的要求，且该合成方法收率高、工艺成本低、稳定性好，易于进行工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种羧胺三唑的合成方法。

背景技术

抑制癌变组织血管生成是治疗实体瘤的一种有效方法。羧胺三唑（CAI）是抑制血管生成类抗癌药物中最具有代表性的药物之一，其具体通过抑制钙离子介导的信号传导途径，从而抑制癌变组织血管生成，降低癌细胞的侵袭力和运动性，影响癌细胞的增殖和转移。

目前，羧胺三唑的合成方法主要参见“吴晓峰，方刚等，抗癌新药L-651582的合成[J]，中国医药工业杂志，2006，37（3）：147-149”，其合成路线如下所示：

申请人在实际应用过程发现，上述合成路线中的中间体5至TM的合成过程中涉及的产品纯度、操作性、安全性等均难以适用工业化生产。且更重要的是，采用该合成路线制备得到的羧胺三唑中，各步原料中间体残留及过程产生的总杂质含量的控制难以符合药品市场化的要求。

发明内容

基于此，有必要提供一种羧胺三唑的合成方法。该合成方法制备得到的羧胺三唑产品中有关物质的含量符合药品质量及药品工业化生产的要求。

具体技术方案如下：

一种羧胺三唑的合成方法，包括如下步骤：

（1）于N,N-二甲基甲酰胺中加入化合物SM1，搅拌溶解，然后加入二氯亚砜进行卤代反应；所得反应物降温至0~10℃，在惰性气体保护下，分批加入碳酸钾，加入过程中控制体系的温度为0~20℃；然后再加入叠氮化钠进行取代反应并纯化，制备化合物int-2；

其中，所述化合物SM1、二氯亚砜、碳酸钾和叠氮化钠的摩尔比为1：(1.5~2)：(5~6)：(1.05~1.2)；分批加入碳酸钾是指分3~5次加入所述碳酸钾，每次加入的量占所述碳酸钾总量的8~35%，每次加入后，待体系温度下降至10℃以下，再进行下一次加入；

（2）于二甲亚砜中加入碳酸钾、氰乙酰胺和化合物int-2进行Click成环反应；所得反应物过滤，收集滤液并加入至质量浓度为1.5%~2.5%的氯化钠水溶液中，加入过程中控制体系温度为0~15℃，然后于10℃~20℃条件下搅拌1.5h~2.5h后过滤，滤饼经水洗涤得固体湿品，再将固体湿品加入到乙酸乙酯中，并加热至50±5℃搅拌溶解，然后分液，收集有机相；浓缩所述有机相并于0~10℃条件下析晶，收集固体；

其中，所述化合物int-2、氰乙酰胺和碳酸钾的摩尔比为1：(1.3~2)：(6~7)；

（3）对步骤（2）所述固体进行纯化，制备所述羧胺三唑；所述纯化的步骤包括：于乙醇中加入步骤（2）所述固体并加热至65℃~85℃搅拌溶解，然后加入药用炭，保温搅拌并趁热过滤，所得滤液浓缩，降温析晶，收集析出物；

其中，化合物SM1、化合物int-2和羧胺三唑的结构式如下所示：

。

在其中一个实施例中，步骤（1）中，所述卤代反应是指于25±5℃条件下保温搅拌反应。

在其中一个实施例中，步骤（1）中，所述取代反应是指于25±5℃条件下保温搅拌反应。