[发明专利]一种帕利哌酮中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种帕利哌酮中间体的制备方法。本发明涉及6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐粗品的制备方法，包括如下步骤：6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐经过加热溶解、冷却、析晶、过滤、洗涤、干燥得到精制品。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法。

背景技术

帕利哌酮，(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，英文名Paliperidone，是由强生公司开发，并于2009年在中国上市，该药的剂型利用了口服渗透术，为一种中枢多巴胺2型(D₂)和5-羟色胺2型(5HT_2A)受体拮抗剂，用于治疗精神分裂症，商品名为芮达，其结构式如下：

6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐，是合成帕利哌酮的重要中间体，其结构式如下：

然而，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐粗品中往往含有杂质1和杂质2，其结构式如下：

杂质1和杂质2在帕利哌酮成品中很难除去，严重影响帕利哌酮成品的纯度和收率。

WO2010082110公开了三种6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的纯化方法，主要是为了除去苯并异恶唑的Formula 2a杂质，Formula 2a杂质结构如下：

方法1：使用氨水将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐游离，再利用水和二氯甲烷进行萃取。萃取完成后，使用甲基乙基酮溶解萃取得到的产物，然后再加入盐酸异丙醇重新使6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑成盐，最终产率为44％。

方法2：使用氨水将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐游离，再利用水和二氯甲烷进行萃取，萃取过程中，向二氯甲烷层中加入酒石酸甲醇溶液进行转盐。然后利用氨水二次游离，水和二氯甲烷进行二次萃取后，利用盐酸异丙醇进行二次转盐，产率为77.5％。其中转盐过程，如果需要可以进行多次。

方法3：采用与方法2类似的过程，但调整了纯化过程中溶剂的使用量，产率仅为65％。

WO2010082110公布的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐纯化方法，产率较低仅为44％-77.5％，且纯化过程复杂，需要经过盐酸盐游离、萃取、转盐、成盐等过程。为了解决上述问题，本申请提供一种操作过程简单、产率高的纯化方法，且该方法可以更有效地除去杂质2。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种高纯度、高收率、操作简便的帕利哌酮中间体的制备方法。

本发明包括将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐粗品溶于异丙醇溶液中重结晶得到精制品，具体包括以下步骤：

(1)将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐粗品在异丙醇溶液中加热溶解；

(2)冷却和析晶；

(3)过滤和洗涤步骤(2)所得晶体；

(4)干燥步骤(3)所得产物。

所述6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐粗品含有杂质1和杂质2中的一种或两种，其中杂质1含量不大于0.5％，杂质2含量不大于5％：