[发明专利]一种增强乏氧肿瘤光动力治疗的制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种增强乏氧肿瘤光动力治疗的制剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域。该制剂为由活性氧敏感材料和光敏材料通过自组装形成的纳米制剂，所述活性氧敏感材料是将苯硼酸酯基修饰在亲水性高分子材料上得到，光敏材料是将光敏剂修饰在亲水性高分子材料上得到。本发明先通过构建功能性的两亲性聚合物——活性氧敏感材料和光敏材料，然后通过自组装方法包封可抑制细胞线粒体呼吸的药物制成制剂。该制剂在肿瘤组织和细胞内具有良好的稳定性，当受到外部光刺激时，能迅速响应刺激释放药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种增强乏氧肿瘤光动力治疗的制剂及其制备方法和应用。

背景技术

目前，癌症是世界范围内最主要的致死疾病之一，严重威胁人类的生命健康，给全球造成了巨大的经济损失和社会压力。为了进一步提高药物对癌症的治疗效果，发展精准的药物递送系统成为癌症精准医疗最重要方向之一。基于纳米载体的药物递送系统能够显著提高药物的药代动力学和药效动力学性质，从而极大地促进癌症等重大疾病的治疗。在肿瘤发生发展过程中，肿瘤微环境为发展智能生物响应性递药系统实现肿瘤特异性治疗提供了新的契机，肿瘤的各种特异性生理特征成为了设计针对肿瘤的智能生物响应性药物递送系统的理想对象。研究人员针对肿瘤血管、pH、氧化还原、酶、ATP、活性氧、葡萄糖、乏氧、温度和机械因素等生理特征，发展了各式各样、性能优异的生物响应性递药系统，且其中很多体系已经显示出良好的生物相容性和肿瘤特异性靶向效果。

光动力疗法是一种可用于治疗各类癌症以及多种其它类型疾病的非侵入性疗法，已经成为肿瘤治疗中最活跃的研究领域之一。其基本原理是利用特定波长的光活化蓄积在肿瘤部位的光敏剂，利用激光激发氧气转化大量的活性氧（ROS）来杀死肿瘤细胞。与传统癌症治疗方法相比，光动力疗法是一种非侵入性的癌症治疗手段，具有耐药性低和治愈快等优点。光作为能量的载体可以在特定地点和时间产生触控信号以促进药物的释放；同时，光还能在肿瘤区域和短时间内诱导产生大量的活性氧物质以杀死肿瘤细胞。

由于癌细胞的异常增殖，肿瘤中存在大量血管流通受阻和组织坏死的乏氧区域，而且在光动力治疗过程中会不断消耗肿瘤内氧气，同时大量的血管被ROS破坏，更进一步加剧肿瘤乏氧。目前已经有很多方法用于改善肿瘤乏氧，主要是从增加氧气供应的角度出发，分为修复肿瘤血管和设计各种运载氧气的纳米递药系统。这些策略虽然能有效缓解肿瘤乏氧，但是肿瘤内氧气水平不仅受血管限制导致供给不足，也和自身大量消耗氧气有关。因此，采用消耗细胞内抗氧化剂谷胱甘肽的策略，可以有效降低肿瘤对光动力治疗的氧化应激耐受性。

发明内容

本发明的目的是提供一种增强乏氧肿瘤光动力治疗的制剂，通过构建两种功能材料制成该制剂，以实现光刺激响应释放药物，消耗肿瘤细胞谷胱甘肽和抑制肿瘤线粒体呼吸，产生增强自由基和氧气的两种生理信号，达到增强乏氧肿瘤光动力治疗效果。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种增强乏氧肿瘤光动力治疗的纳米制剂，由活性氧（ROS）敏感材料和光敏材料通过自组装形成；

所述活性氧敏感材料是将苯硼酸酯基修饰在亲水性高分子材料上得到，光敏材料是将光敏剂修饰在亲水性高分子材料上得到；

所述亲水性高分子材料选自聚乙二醇、羟乙基淀粉、糊精、透明质酸、葡聚糖或壳聚糖中的一种，光敏剂为卟啉类及其衍生物，选自血红素、原卟啉Ⅸ、维替莫芬、叶绿素、二氢卟吩e6或吲哚菁绿中的一种。

进一步地，所述ROS敏感材料中，亲水性高分子材料的分子量为1000-50000，苯硼酸酯基在亲水性高分子材料主链上的摩尔取代度为20%-80%；

所述光敏材料中，亲水性高分子材料的分子量为1000-50000，光敏剂在亲水性高分子材料主链上的摩尔取代度为1%-50%。

进一步地，在由ROS敏感材料和光敏材料通过自组装形成的纳米制剂中包载有抑制细胞线粒体呼吸药物。