[发明专利]一种pH响应药物释放的肿瘤靶向制剂及制备方法

说明书

本发明的一种pH响应药物释放的肿瘤靶向制剂及制备方法属于医用纳米粒子的制备技术领域。所述的pH响应药物释放的肿瘤靶向制剂具有核壳结构，制备方法为首先通过共聚作用制备出葡聚糖‑聚组氨酸胶束共聚物，然后通过疏水作用实现BLZ‑945药物在粒子中的掺杂，最后通过共挤压法完成红‑癌细胞杂化膜对纳米粒子的包覆。本发明制备的肿瘤靶向制剂具有良好的生物相容性、无细胞毒性、避免肝脏蓄积的特点以及体内长时间循环、靶向传递BLZ‑945至肿瘤相关巨噬细胞、pH响应型药物释放、重塑肿瘤微环境、抑制4T1癌细胞生长和提升机体存活率的功能。

技术领域：

本发明属于医用纳米粒子的制备技术领域，具体涉及一种负载抗癌药物BLZ-945、可靶向传递至肿瘤相关巨噬细胞，且通过pH响应实现药物释放的，一种核壳结构的复合粒子及其制备方法。

技术背景：

据近年来研究及临床结果表明，癌细胞在患者体内难以根除，导致癌症极易复发(Sci.Transl.Med.2017,9,eaag2611)。目前，免疫治疗受到持续关注，通过重塑免疫微环境，有望获得持久的免疫监测效果，从而避免肿瘤复发，(Biomaterials 178,597–607)。在复杂的异质性肿瘤组织中，肿瘤相关巨噬细胞是最丰富的肿瘤浸润性白细胞之一。研究表明，肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中主要表现为抗肿瘤M1亚型和促肿瘤M2亚型，增加M1细胞亚型，减少M2细胞亚型，可以重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫(J.Biol.Macromol123,1012–1019；J.Clin.Invest.129,1278–1294.)。集落刺激因子1受体能够维持肿瘤相关巨噬细胞的功能，抑制集落刺激因子1受体的功能可以有效重构肿瘤免疫微环境。BLZ-945是一种高选择性的集落刺激因子1受体的抑制剂，可抑制肿瘤生长(Oral Oncol.2019,88,29–38；J.Control.Release.2018,277,35–47)。

因此，将BLZ-945靶向传递至肿瘤相关巨噬细胞可以有效地抑制肿瘤生长，重新构建肿瘤免疫微环境。目前研究表明，利用纳米粒子的载药能力，并在其表面包覆不同种类的细胞膜进行免疫伪装，可以有效地将药物输送至人体内。红细胞膜具有优异的生物相容性和非免疫原性，其所携带的蛋白质、多糖和唾液酸片段等在抑制免疫攻击中也可以发挥关键作用，从而实现载药纳米粒子在体内的长时间循环，但红细胞膜没有靶向作用到肿瘤细胞的能力(Biomaterials 2019,192,292–308)。而肿瘤细胞膜则可以借助膜蛋白与肿瘤细胞间的同源结合能力而有效地提升对肿瘤的靶向能力(ACS Nano 2018,12,5241–5252)。因此，在纳米粒子表面包裹红-癌细胞杂化膜可以同时赋予复合材料以免疫伪装特性及肿瘤靶向特性。此外，当复合材料成功作用于肿瘤细胞后，如何成功地将负载药物的纳米粒子暴露于肿瘤细胞成为难点。

发明内容：

本发明的目的在于克服背景技术存在的不足，提供一种pH响应药物释放的肿瘤靶向制剂以及该制剂的制备方法。该复合粒子属于核壳结构纳米粒子，其中，“核”为负载BLZ-945药物的葡聚糖-聚组氨酸胶束共聚物；“壳”为红-癌细胞杂化膜。该复合粒子具有可以在体内长时间循环、靶向传递药物至肿瘤细胞以及pH响应药物释放的功能。

本发明的技术方案如下：

一种pH响应药物释放的肿瘤靶向制剂，具有核壳结构，其中，“核”为负载BLZ-945药物的葡聚糖-聚组氨酸胶束共聚物；“壳”为红-癌细胞杂化膜。