[发明专利]单样本全基因组预测等位基因特异性拷贝数变异的方法

说明书

一种单样本全基因组预测等位基因特异性拷贝数变异的方法，该方法包括：分析比对到参考基因组的待测样本的测序数据，提取肿瘤纯度信息、全基因组复制信息和总拷贝数变异信息，然后根据染色体每个区段的总拷贝数变异信息进行分类处理，将总拷贝数变异信息转换成等位基因特异性拷贝数变异信息，如果染色体区段的总拷贝数变异信息为奇数区间或0区间，则直接推算出等位基因特异性拷贝数变异信息，如果染色体区段的总拷贝数变异信息为非0偶数区间，则通过模型预测得到该区间的等位基因特异性拷贝数变异信息。本发明只需要单样本，无需配对的正常样本，所需待测样本的测序深度低，检测准确度高，可检测低肿瘤纯度样本的同源重组缺陷。

技术领域

本发明涉及生物信息学领域，具体涉及一种单样本全基因组预测等位基因特异性拷贝数变异的方法。

背景技术

近年来，随着聚ADP核糖聚合酶抑制剂(Poly ADP-ribose Polymeraseinhibitors,PARPi)的出现和应用，卵巢癌等其他癌症患者维持治疗取得了较大突破，BRCA突变和同源重组缺陷(Homologous Recombination Deficiency,HRD)状态作为标志物的指导作用在临床实践应用中日益凸显。临床上PARP抑制剂获益人群从BRCA突变患者扩展到HRD阳性人群，也就意味着，更多癌症患者有机会从PARP抑制剂的治疗中获益。同时，药物适用癌种也从卵巢癌扩展到乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌等实体瘤患者。

目前，市面上针对PARP抑制剂相关生物标志物检测的策略主要有如下三种：1)BRCA1/2基因检测；2)同源重组修复通路基因检测；3)HRD检测。其中第三种检测方法获益人群最高，约为70％。针对HRD的检测方法，虽然有不同的策略和决策，但是检测基因组杂合性缺失(Loss of Heterozygosity，LOH)、端粒等位基因不平衡(Telomeric AllelicImbalance，TAI)、大片段迁移(Large-scale state Transition，LST)三个基因组不稳定性指标来计算HRD评分策略的准确度高且被广泛接受。

HRD的检测主要有两种，探针捕获高密度芯片和高深度全基因组测序(30×)。全基因组测序检测HRD主要优点是：1)没有芯片捕获偏好；2)覆盖全基因的所有位点；3)无人群位点偏好性。但缺点是需要进行高深度测序，造成测序成本较高；低深度测序策略只能准确分析LST(Large-scale state Transition，大片段迁移)指标，假阴性高；对于肿瘤纯度低的样本需要更高的测序深度，进一步增加成本。

发明内容

根据第一方面，在一些实施例中，提供一种单样本全基因组预测等位基因特异性拷贝数变异的方法，包括：

分析比对到参考基因组的待测样本的测序数据，提取肿瘤纯度信息、全基因组复制信息和总拷贝数变异信息，然后根据染色体每个区段的总拷贝数变异信息进行分类处理，将总拷贝数变异信息转换成等位基因特异性拷贝数变异信息，如果染色体区段的总拷贝数变异信息为奇数区间或0区间，则直接推算出等位基因特异性拷贝数变异信息，如果染色体区段的总拷贝数变异信息为非0偶数区间，则通过模型预测得到该区间的等位基因特异性拷贝数变异信息。

根据第二方面，在一些实施例中，提供一种单样本全基因组检测同源重组缺陷的方法，包括：

等位基因特异性拷贝数变异预测步骤，包括根据第一方面所述方法获得待测样本中染色体每个区段的等位基因特异性拷贝数变异信息；

同源重组缺陷预测步骤，包括根据待测样本中染色体每个区段的等位基因特异性拷贝数变异信息、肿瘤纯度信息和全基因组复制信息，计算得到大片段迁移分数、杂合性缺失分数、端粒等位基因不平衡分数，根据大片段迁移分数、杂合性缺失分数、端粒等位基因不平衡分数的综合值，判断待测样本是否存在同源重组缺陷。

根据第三方面，在一些实施例中，提供一种单样本全基因组预测等位基因特异性拷贝数变异的系统，包括：