[发明专利]一种用于血液灌流去除蛋白结合类尿毒症毒素的吸附剂及其制备方法

说明书

本发明涉及化工与生物医药技术领域，具体而言，涉及一种用于血液灌流去除蛋白结合类尿毒症毒素的吸附剂及其制备方法。本发明的一种用于血液灌流去除蛋白结合类尿毒症毒素的吸附剂，是具有酰胺基团的、以聚苯乙烯‑丙烯腈‑二乙烯苯为骨架的多孔树脂，所述多孔树脂具有印迹分子的印迹空穴；所述印迹分子包括蛋白结合类毒素和/或蛋白结合类毒素的相似物。本发明的吸附剂对硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚等蛋白结合类毒素具有显著的清除效果，对β₂‑微球蛋白、维生素B₁₂、肌酐、戊巴比妥钠等中大分子和小分子物质也有一定的清除能力，且安全性能和机械强度优异。

技术领域

本发明涉及化工与生物医药技术领域，具体而言，涉及一种用于血液灌流去除蛋白结合类尿毒症毒素的吸附剂及其制备方法。

背景技术

尿毒症(uremia)是各种晚期的慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD) 共有的临床综合征，是指CKD导致的慢性肾功能衰竭进入终末阶段时出现的一系列临床表现所组成的综合征。尿毒症毒素是指随着肾功能的减退、肾脏对溶质的清除率下降时，在血液和组织中不断蓄积并具有毒性的一大组体内代谢的产物。欧洲尿毒症毒素工作组(EUTox)根据其生化特性及清除方式将其分为三大类：1、水溶性、不与蛋白结合的小分子物质，分子质量通常小于500，如尿素、肌酐、尿酸等，此类物质容易被血液透析清除； 2、中分子物质，分子质量通常大于500，如甲状旁腺素、β₂-微球蛋白、瘦素等，此类物质常规血液透析清除效果不理想，部分物质可以通过大孔径 (高通量)透析膜和腹膜透析等方式清除；3、蛋白结合类毒素，如硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚、3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸 (3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionic acid,CMPF)等，大多数透析方式对此类物质的清除效果较差。

蛋白结合类尿毒症毒素(protein bound uremic toxins,PBUTs)是一种可与人血清白蛋白可逆性地结合，形成大分子复合物的毒素。目前已知有32 种分子被认为是PBUTs，约占尿毒症毒素的25％，大多数相对分子质量较小。PBUTs主要来源于食物中的蛋白质降解，这些降解产物经肠道上皮细胞吸收及肝细胞进一步代谢后进入循环。PBUTs与蛋白结合后导致蛋白自身分子结构、电荷甚至功能发生变化。有关研究表明，PBUTs的游离、即未与蛋白结合形态是其造成机体组织毒性的主要因素。临床研究证实，随着CKD患者肾脏清除体内尿毒症毒素能力明显减退，高浓度的尿毒症毒素尤其是PBUTs，是CKD患者首要死亡原因和最主要并发症心血管疾病 (cardiovascular disease,CVD)发生及发展的重要因素。除此外，免疫功能紊乱、脏器纤维化、中枢神经系统异常、肾性骨病、肌无力等一系列尿毒症并发症也可由PBUTs在体内的蓄积引起。

PBUTs中比较有代表性的是硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate,IS)和硫酸对甲酚(p-cresylsulphate,PCS)，两者的相对分子质量分别为213.21和188.21，都属于小分子型的有机阴离子毒素。它们均来源于肠道细菌对膳食中氨基酸的发酵分解，其中色氨酸代谢为吲哚、酪氨酸和苯丙氨酸代谢为对甲酚，经肠道吸收、再经门静脉进入肝脏，在肝脏内经硫酸化等最终形成IS和PCS。目前已证实在血液中，两者通过静电、偶极及范德华力等非共价键与白蛋白竞争结合于相同位点(sudlow siteⅡ)，结合率均在90-95％以上。经蛋白结合常数测定显示，IS和PCS与白蛋白结合的亲和力属于中等强度，且该结合为可逆性结合，受血液的温度、pH值、稀释倍数及其内含离子和药物浓度的影响。体外实验和临床研究表明，两者均与慢性肾脏病、心血管疾病发生率以及全因死亡率显著相关，IS可引发多种病理改变，如促进肾性骨病的发生、引起血管内皮损伤等；PCS可降低内皮细胞粘附分子的表达，与维持性血液透析(mainte-nance hemodialysis,MHD)患者高感染发生率、血管钙化等相关。