[发明专利]造影剂碘普罗胺中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种造影剂碘普罗胺中间体及其制备方法和应用，属于有机化学技术领域。该碘普罗胺中间体为N‑（2,3‑二羟基‑丙基）‑5‑硝基间苯二甲酸甲酯；本发明制备方法通过两步合成碘普罗胺中间体，且步骤（1）反应得到的产物无需复杂的纯化过程即可直接参与到步骤（2）的反应中，步骤（2）得到的产物无需柱层析这种费时费力费钱的纯化方法，更无需采用重结晶这种会导致产物大量损失的方法，只需简单的萃取，即可得到高纯度的碘普罗胺中间体，纯度大于99.5%，且产率可高达70‑80%；因此采用本发明中间体制备碘普罗胺，可大大降低碘普罗胺的价格。

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种造影剂碘普罗胺中间体及其制备方法。

背景技术

造影剂是介入放射学操作中最常使用的药物之一，主要用于血管、体腔的显示。造影剂种类多样，目前用于介入放射学的造影剂多为含碘制剂。自1924年美国用50%的碘化钠成功地作了第一例股动脉造影以来，与介入放射学的发展一样，造影剂产品不断的更新换代。

自上世纪50年代泛影酸问世以来，目前已有十多种碘造影剂作为诊断试剂广泛用于临床。据报道，全球每年使用造影剂的患者约五千万例。按渗透性可将这类造影剂分为如下三类：

第一类为高渗碘造影剂，如泛影酸、泛影葡胺等，其渗透压为人体血液的5-8倍；

第二类为低渗碘造影剂，包括离子型双聚体和非离子型单体，其渗透压约为人体血液的2倍；

第三类为等渗碘造影剂，主要包括碘克沙醇和碘曲仑，其渗透压与人体等渗。

碘普罗胺是一种常用的非离子型单体型低渗碘造影剂。目前现有的制备方法制备碘普罗胺成本较高，工艺复杂，因此如何克服现有技术的不足是目前有机化学技术领域亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种造影剂碘普罗胺中间体及其制备方法和应用，该制备方法制得的碘普罗胺中间体价格低廉，且使用本发明中间体制备碘普罗胺工艺简单，收率较高，能有效避免副产物的产生，可大大降低碘普罗胺的价格，易于推广应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种造影剂碘普罗胺中间体，该化合物的结构如式（I）所示：

，式（I）。（N-(2,3-Dihydroxy-propyl)-5-nitro-isophthalamic acid methyl ester，即N-（2,3-二羟基-丙基）-5-硝基间苯二甲酸甲酯）

本发明还提供上述造影剂碘普罗胺中间体的制备方法，包括如下步骤：

步骤（1），将如式（Ⅱ）5-硝基间苯二甲酸单甲酯置于有机溶剂中，以DMF为催化剂，于15～25℃下，缓慢加入草酰氯进行氯化反应，生成如式（Ⅲ）5-硝基间苯二甲酸甲酰氯；

步骤（2），将氨基甘油置于有机溶剂中，在氮气气氛下，于零下30～零下20℃条件下缓慢加入步骤（1）得到的如式（Ⅲ）5-硝基间苯二甲酸甲酰氯，控制加入5-硝基间苯二甲酸甲酰氯后物料的温度不高于零下13℃，TLC跟踪，待反应完全后，调节反应液的pH至1~2，之后将产物纯化，得到式（I）结构的造影剂碘普罗胺中间体。

进一步，优选的是，步骤（1）中，5-硝基间苯二甲酸单甲酯与草酰氯的摩尔比为1:1.2～1.6。

进一步，优选的是，步骤（1）中，DMF的体积用量为5-硝基间苯二甲酸单甲酯摩尔用量的0.4%～0.6%。

进一步，优选的是，步骤（1）中，步骤（1）中采用的有机溶剂为二氯甲烷，所用二氯甲烷的体积与5-硝基间苯二甲酸单甲酯摩尔比为2.8～3.2L：1mol。

进一步，优选的是，步骤（2）中，氨基甘油与5-硝基间苯二甲酸甲酰氯的摩尔比为1:2.2～2.5。

进一步，优选的是，步骤（2）中，采用1mol/L的稀盐酸调节反应液的pH。