[发明专利]硫酸乙酰肝素(HS)低聚糖在肝缺血再灌注损伤中的影响

说明书

公开了一种治疗受试者中肝缺血再灌注(I/R)损伤的方法。在一些方面，该方法包括提供患有肝I/R损伤或有患肝I/R损伤风险的受试者；和向受试者给予一种或多种硫酸乙酰肝素(HS)化合物。在一些方面，一种或多种HS化合物包含约5至约18个糖单元，可选地约12至约18个糖单元。在一些方面，一种或多种HS化合物包含约12个糖单元。

相关申请的引用

本申请要求2019年11月13日提交的美国临时专利申请序列号62//934,845的权益，其通过引用整体并入本文。

联邦支持声明

本发明是在美国国立卫生研究院授予的授权号HL094463、HL144970、GM128484和HL142604下在政府支持下完成的。政府享有本发明中的某些权利。

技术领域

本文公开的主题总体上涉及用于治疗肝缺血再灌注(I/R)损伤的方法和组合物。更具体地，本文公开了硫酸乙酰肝素低聚糖化合物，以及使用其治疗肝缺血再灌注(I/R)损伤的方法。

背景技术

肝缺血再灌注(IR)损伤是肝移植和肝肿瘤切除术期间手术的主要并发症[1]。肝脏手术通常需要使用Pringle手法来减少失血，但以潜在的IR损伤为代价[2]。初始损伤从缺血期开始，其中血液流向组织被破坏，导致缺少氧和营养物质流动。当血流恢复到组织时，它会为缺血组织重新建立氧气和营养物质。然而，这实际上通过诱导血栓炎症增强了初始缺血性损伤，其特征是止血和炎症的紊乱[1]。目前，没有批准的药物来防止由IR损伤引起的肝损伤。

血栓形成和炎症传统上被视为独立的过程。然而，越来越多的证据支持血栓形成与炎症刺激和相互增强之间的关系，这被统称为血栓炎症[3]。血栓炎症在IR损伤[3]、败血症[4]和创伤[5]中很明显。对内皮的损害是血栓炎症发病机制的核心。通过在细胞表面呈递蛋白聚糖，内皮作为循环系统的抗粘连屏障。这些蛋白聚糖上的硫酸乙酰肝素(HS)链可以与抗凝血酶III结合并抑制凝血因子FXa和凝血酶。内皮在血栓炎性病情中失去了这种抗粘连和抗凝血屏障。此外，组织因子位于内皮下方并在血管壁损伤期间暴露，它可以作为外源性凝血途径和后续凝血酶生成的有效激活剂[3]。此外，IR损伤导致缺氧细胞释放高迁移率组框1(HMGB1)[6]。HMGB1已被证明通过肝脏IR后晚期糖基化终产物(RAGE)激活的受体募集中性粒细胞[7]。中性粒细胞募集和浸润通过释放包括髓过氧化物酶(MPO)在内的蛋白酶导致进一步的细胞死亡[8]。严重血栓炎症可以延伸到主要受影响的组织之外并导致多器官系统衰竭[3]。减轻血栓炎症程度的治疗对于改善患者预后是非常可取的[9]。

发明内容

本发明内容部分列出了本公开主题的多个实施方式，并且在许多情况下列出了这些实施方式的变型和排列。本概述仅仅是众多和变化的实施方式的示例。提及给定实施方式的一个或多个代表性特征同样是示例性的。这样的实施方式通常可以存在或不存在所提到的特征；同样，无论是否在本概述中列出，这些特征可以应用于当前公开主题的其它实施方式。为避免过度重复，本概要未列出或建议此类特征的所有可能组合。

根据本公开主题提供了治疗受试者中肝缺血再灌注(I/R)损伤的方法。在一些实施方式中，该方法包括提供患有肝I/R损伤或有患肝I/R损伤风险的受试者；和向该受试者给予一种或多种硫酸乙酰肝素(HS)化合物。在一些实施方式中，给予在受试者中提供抗炎和/或抗凝血活性。在一些实施方式中，一种或多种HS化合物包含约5至约18个糖单元，可选地约12至约18个糖单元。在一些实施方式中，一种或多种HS化合物包含约12个糖单元。在一些实施方式中，一种或多种HS化合物中的至少一种结合HMGB1。

在一些实施方式中，一种或多种HS化合物包含下式：