[发明专利]制备包含可吸入的免疫抑制活性成分的分散体的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备分散体的方法，该分散体包含在水性载液中的脂质体增溶形式的可吸入的免疫抑制性大环活性成分，所述方法包括以下步骤：a)提供混合物，其包括：‑所述可吸入的免疫抑制性大环活性成分；‑选自磷脂组的成膜物质；‑选自非离子表面活性剂组的增溶物质；‑任选的一种或多种赋形剂；和‑所述水性载液；b)将步骤a)中提供的所述混合物分散以形成中间水性分散体，所述中间水性分散体包含在所述水性载液中的所述可吸入的免疫抑制性大环活性成分；以及c)将步骤b)中形成的所述中间水性分散体均质化以形成包含脂质体增溶形式的所述可吸入的免疫抑制性大环活性成分的所述分散体。

技术领域

本发明涉及制备分散体的方法，该分散体包含在水性载液中的脂质体增溶形式的可吸入的免疫抑制性大环活性成分。具体而言，本发明涉及制备包含脂质体增溶形式的环孢菌素A的分散体的方法。此外，本发明涉及制备包含可吸入的免疫抑制活性成分的冻干药物组合物的方法以及可通过该方法获得的冻干药物组合物。

背景技术

环孢菌素(CsA或“环孢素”，在本文同义地使用)是具有免疫抑制和钙调神经磷酸酶抑制活性的环状寡肽。其特征在于通过产生某些参与调节这些T细胞的细胞因子来阻断T淋巴细胞的活化，从而具有选择性和可逆性的免疫抑制机制。这尤其涉及抑制白细胞介素-2的合成，同时抑制细胞毒性T淋巴细胞的增殖，这些细胞毒性T淋巴细胞负责例如排斥外来组织。环孢菌素通过与所谓的亲环素或亲免疫素结合而在细胞内起作用，所述亲环素或亲免疫素属于以高亲和力结合环孢菌素的蛋白质家族。环孢菌素和亲环蛋白的复合物随后阻断丝氨酸-苏氨酸-磷酸酶-钙调神经磷酸酶。其活性状态进而控制转录因子(例如NF-KappaB或NFATp/c)的激活，它们在包括白细胞介素-2在内的各种细胞因子基因的激活中起决定性作用。这导致免疫活性淋巴细胞在细胞周期的GO或G1期停滞，因为不再能产生细胞分裂所必需的蛋白质，例如白细胞介素-2。增加负责排斥的细胞毒性T细胞活性的T辅助细胞是环孢菌素的优选攻击部位。此外，环孢菌素抑制其他淋巴因子的合成和释放，这些淋巴因子负责成熟的细胞毒性T淋巴细胞的增殖和淋巴细胞的其他功能。环孢菌素阻断白细胞介素2的能力对其临床疗效至关重要：能够很好地耐受其移植的移植受者的特征是白细胞介素2的产量低。相反，具有明显排斥反应的患者对白细胞介素2的产生没有抑制作用。

第一个也是迄今为止唯一一种已经投放市场的环孢菌素(在1980年代)是环孢菌素A(CsA)。CsA在化学上定义为环-[[(E)-(2S,3R,4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酰基]-L-2-氨基丁酰基-N-甲基甘氨酰基-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]。其可用性开启了移植医学的新时代，因为在其帮助下，长期保持功能的移植器官的比例可以大大增加。第一种环孢素药物(Sandoz的)已经可以将肾移植的成功率提高约2倍。具有更高和更可靠的生物利用度的新型环孢菌素口服制剂(Sandoz的后来的Novartis)自1990年代以来允许更好的给药并且成功率进一步提高。尽管活性剂有一些新的发展，但CsA仍然是移植医学中常用的药物。