[发明专利]杂环化合物及其制备方法和用途

说明书

公开了化合物1和/或化合物2的化合物、晶型和药物组合物。还公开了治疗疾病或病症(例如癌症或感染性疾病)的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用一种或多种本公开的化合物或组合物。

技术领域

在各种实施方案中，本公开总体上涉及新型的杂环化合物、其组合物、其制备方法和其使用方法，例如，用于抑制RAS和/或用于治疗多种疾病或病症，例如胰腺癌、大肠癌和肺癌。

背景技术

RAS蛋白调节将从细胞膜受体接收的信号传递到对于细胞增殖和存活至关重要的下游分子(如Raf、MEK、ERK和PI3K)的关键细胞的途径。RAS在结合GDP的失活状态和结合GTP的活化状态之间循环。RAS蛋白具有三种基因亚型：KRAS、NRAS和HRAS，并且在N端结构域(氨基酸1-165)具有高度的同源性(90％)。RAS是经常突变的癌症，其中KRAS占所有RAS突变的80％。在大约60％的胰腺癌，40％的大肠癌，30％的肺癌和20％的子宫内膜癌中发生KRAS突变(F.McCormick，2017，Clin Cancer Res 21：1797-1801)。RAS热点突变发生在12、13和61号密码子上，其中75％的KRAS突变发生在12号密码子(甘氨酸)上(D.K.Simanshu，D.V.Nissley和F.McCormick，2017，Cell，170：17-33)。

存在对具有RAS突变(例如KRAS G12C突变)的癌症患者进行治疗性处理的医学需求。

发明内容

2019年5月21日提交的国际申请PCT/CN2019/087772和2019年7月15日提交的国际申请PCT/CN2019/095947各自的全部内容都并入本文作为参考，它们描述了作为RAS抑制剂，例如KRAS G12C抑制剂的化合物1和2，并且可用于治疗各种疾病或病症，例如与KRASG12C突变相关的癌症。

在各种实施方案中，本公开涉及化合物1或化合物2，其可以例如是分离的形式，基本上纯的形式和/或固体的形式。还提供了包含化合物1或化合物2的药物组合物，及其制备方法和使用它们的方法。

本公开的某些实施方案涉及化合物1，其可以是例如基本上纯的形式和/或固体形式。在一些实施方案中，化合物1可以是无定形形式。在一些实施方案中，化合物1可以是结晶形式，例如本文所述的晶型I、晶型II、晶型III或晶型IV。在一些实施方案中，化合物1可以是基本上纯的。

本公开的某些实施方案涉及化合物2，其可以是例如基本上纯的形式和/或固体形式。在一些实施方案中，化合物2可以是无定形形式。在一些实施方案中，化合物2可以是结晶形式，例如本文所述的晶型A、晶型B、晶型C或晶型D。在一些实施方案中，化合物2可以是基本上纯的。

本公开的化合物可用于制备药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物可以包含一种或多种本公开的化合物(例如，晶型IV的化合物1、无定形的化合物1、晶型B的化合物2、无定形的化合物2或其任何组合)。

本文描述的药物组合物可以配制成用于任何合适的给药途径。在一些实施方案中，可以将药物组合物配制成用于口服施用。例如，在一些实施方案中，药物组合物可以是片剂或胶囊剂。

本公开的某些实施方案涉及使用本公开的化合物或组合物的方法。例如，在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制细胞中的KRAS G12C突变蛋白的方法，其可以包括使细胞与化合物1或2接触。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，晶型IV的化合物1、无定形的化合物1、晶型B的化合物2、无定形的化合物2或其任意组合)，或本文所述的药物组合物。在某些实施方案中，癌症是血液系统恶性肿瘤，肺癌(例如非小细胞肺癌)，胰腺癌，子宫内膜癌，胆囊癌，甲状腺癌，胆管癌和/或结直肠癌。