[发明专利]新型氘代嘧啶衍生物及包含其的药物组合物

说明书

本发明提供一种化学式1表示的新型氘代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，以及包含该衍生物的用于治疗肺癌的药物组合物。具体而言，所述化学式1表示的氘代嘧啶衍生物有效地抑制AKL突变和EGFR突变的癌细胞的生长。

技术领域

本发明涉及一种新型氘代嘧啶衍生物和包含该衍生物的药物组合物。

背景技术

非小细胞肺癌(NSCLC)是近年来全球癌症相关疾病发病率和死亡率都非常高的疾病。非小细胞肺癌是由多种因素引起的，但主要是由酪氨酸激酶或间变性淋巴瘤激酶基因的突变、过度表达等引起的，正在开发治疗它们的抗癌药，以对这些酶的活性进行靶向抑制。

已知主要发生在包括韩国在内的东亚地区的非小细胞肺癌往往具有上皮生长因子受体(EGFR)基因突变；已发现表皮生长因子受体(EGFR)激酶区的活化突变是一些非小细胞肺癌患者的致癌基因，并且吉非替尼、厄洛替尼等被用作治疗剂，即，用于治疗它们的低分子量表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂(Science 2004,304:1497-500；和NewEngland Journal of Medicine 2004,350:2129-39)。在证实具有EGFR活性突变的非小细胞肺癌患者中，使用吉非替尼和厄洛替尼作为治疗剂会在一年内在多数患者中引起耐药性(Clinical Cancer Research 2013,19:2240-7)。在这些耐药机制中，观察到表皮生长因子受体的T790M突变率最高达到60％。因此，已开发出靶向肺癌中T790M突变型表皮生长因子受体(EGFR)的第三代EGFR抑制剂。代表药物包括奥希替尼、拉泽替尼(lazertinib)等，它们靶向T790M突变，显示的毒性相对较低，因此在临床上用于治疗非小细胞肺癌(J ThoracDis.2018Jul 2018)；10(7):3909-3921)。然而，不可避免的是，已报道了第三代EGFR抑制剂的耐药性，并且已报道C797S突变、MET扩增等是主要耐药机制(J Hematol Oncol.2016,Jul22,9(1):59；Nature Medicine 2015,21:560-562；Lung Cancer 2018,118:105-110；和ASCO 2017,abstract 2572,9020)。已报道，C797S突变和MET扩增是分开出现的，但有时是同时出现的。

在一些非小细胞肺癌患者中观察到间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因异常(EML4-ALK融合(transfusion))，且临床上正在使用各种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)等来治疗这些癌症。ALK阳性的非小细胞肺癌是由ALK和EML4基因融合引起的，并且由于正常潜伏的ALK基因通过这两种基因的融合加快了细胞生长速度，因此接收到这种信号的细胞迅速转移到癌细胞。作为代表性治疗药物，克唑替尼(crizotinib)于2011年被美国FDA批准为多靶点抗癌药。该药物用于通过抑制MET、ALK、ROS1等的活性而治疗转移性ALK阳性非小细胞肺癌等。从克唑替尼的临床研究结果来看，参与者以腺癌组织型肺癌患者为主，其中亚裔占46％。其显示出非常好的疗效：肿瘤响应率约为65％，无进展生存期为7.7个月(化疗组为3个月)，所报道的最常见的不良反应为视野异常、腹泻、呕吐、水肿、恶心等(J Thorac Oncol 2012；7(7):1086-90)。使用克唑替尼时，不可避免地产生耐药性，并且已主要报道了ALK激酶结构域中的二次突变(约30％)、ALK融合基因突变扩增、旁路信号传导途径的激活等。虽然突变种类繁多，但存在包括L1196M和G1269A在内的次级突变，L1196M位于最常见的守门残基上，从而诱导克唑替尼与ALK的结合障碍(J Clin Oncol 2013；31(8):1105-11)。

据报道，所有由ALK突变或EGFR突变(或两者兼有)引起的非小细胞肺癌都存在抑制激酶-药物结合力的次级突变，这是主要耐药机制，这些突变影响细胞内下游信号传导(Eur Med Chem.2017Aug 18；136:497-510)。尽管在不断开发各种ALK和EGFR抑制剂，但同时抑制这两种激酶的抑制剂的开发进展非常缓慢。因此，需要开发有效抑制具有上述主要耐药机制的ALK突变或EGFR突变癌细胞的生长的药物。