[发明专利]具有最小氟含量的小干扰RNA的化学修饰

权利要求书

1.一种寡核苷酸，所述寡核苷酸包含：

包含17至36个核苷酸的有义链，其中所述有义链具有第一区(R1)和第二区(R2)，其中所述有义链的所述第二区(R2)包含第一子区(S1)、第二子区(S2)和接合所述第一区和所述第二区的四环(L)或三环(triL)，其中所述第一子区和所述第二子区形成第二双链体(D2)；

包含20至22个核苷酸的反义链，其中所述反义链在其3’末端处包含至少1个单链核苷酸，其中所述反义链的位置5处的核苷酸的糖部分用2’-F修饰并且所述反义链的剩余核苷酸中的每一者的糖部分用选自由以下组成的组的修饰进行修饰：2’-O-炔丙基、2’-O-丙基氨基、2’-氨基、2’-乙基、2’-氨基乙基(EA)、2’-氟(2’-F)、2’-O-甲基(2’-OMe)、2’-O-甲氧基乙基(2’-MOE)、2’-O-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基](2’-O-NMA)和2’-脱氧-2’-氟-β-d-阿拉伯核酸(2’-FANA)，并且其中所述有义链和所述反义链为单独链；以及

由所述有义链的所述第一区和所述反义链形成的第一双链体(D1)，其中所述第一双链体的长度为12至20个碱基对，并且具有7至10个在糖部分的2’-位置处用2’-F修饰的核苷酸。

2.如权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述反义链的位置2和14处的糖部分用2’-F修饰。

3.如权利要求2所述的寡核苷酸，其中所述反义链的位置1、3、7和10处至多3个核苷酸中的每一者处的糖部分另外用2’-F修饰。

4.如权利要求1至3中任一项所述的寡核苷酸，其中所述有义链的位置8至11处的核苷酸中的每一者的糖部分另外用2’-F修饰。

5.如权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述有义链的位置1至7和12至17或12至20处的核苷酸中的每一者的糖部分用选自由以下组成的组的修饰进行修饰：2’-O-炔丙基、2’-O-丙基氨基、2’-氨基、2’-乙基、2’-氨基乙基(EA)、2’-O-甲基(2’-OMe)、2’-O-甲氧基乙基(2’-MOE)、2’-O-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基](2’-O-NMA)和2’-脱氧-2’-氟-β-d-阿拉伯核酸(2’-FANA)。

6.如权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述反义链的位置2、5和14处的核苷酸中的每一者的糖部分用2’-F修饰并且所述反义链的剩余核苷酸中的每一者的糖部分用选自由以下组成的组的修饰进行修饰：2’-O-炔丙基、2’-O-丙基氨基、2’-氨基、2’-乙基、2’-氨基乙基(EA)、2’-O-甲基(2’-OMe)、2’-O-甲氧基乙基(2’-MOE)和2’-脱氧-2’-氟-β-d-阿拉伯核酸(2’-FANA)。

7.如权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述反义链的位置1、2、5和14处的核苷酸中的每一者的糖部分用2’-F修饰并且所述反义链的剩余核苷酸中的每一者的糖部分用选自由以下组成的组的修饰进行修饰：2’-O-炔丙基、2’-O-丙基氨基、2’-氨基、2’-乙基、2’-氨基乙基(EA)、2’-O-甲基(2’-OMe)、2’-O-甲氧基乙基(2’-MOE)和2’-脱氧-2’-氟-β-d-阿拉伯核酸(2’-FANA)。

8.如权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述反义链的位置1、2、3、5、7和14处的核苷酸中的每一者的糖部分用2’-F修饰并且所述反义链的剩余核苷酸中的每一者的糖部分用选自由以下组成的组的修饰进行修饰：2’-O-炔丙基、2’-O-丙基氨基、2’-氨基、2’-乙基、2’-氨基乙基(EA)、2’-O-甲基(2’-OMe)、2’-O-甲氧基乙基(2’-MOE)和2’-脱氧-2’-氟-β-d-阿拉伯核酸(2’-FANA)。