[发明专利]可成为淀粉样蛋白球体(ASPD)的替代物的β淀粉样蛋白(Aβ)的交联体、以及ASPD的分析

说明书

本发明涉及可成为淀粉样蛋白球体(ASPD)的替代物的物质、以及ASPD的分析方法。本公开在一个方式中，涉及通过间隔臂长度为以上且以下的交联剂、或作为间隔臂具有1个以上且13个以下的氧亚乙基(‑CH₂CH₂O‑)和/或氧亚丙基(‑CH₂CH₂CH₂O‑)的交联剂将β淀粉样蛋白(Aβ)交联而成的物质。本公开在另一方式中，涉及将该物质作为标准物质使用的ASPD的分析方法。

技术领域

本公开涉及β淀粉样蛋白(Aβ)的交联体、可成为淀粉样蛋白球体(ASPD)的替代物的Aβ交联体(交联的Aβ)、以及ASPD的分析。

背景技术

淀粉样蛋白球体(amylospheroids(ASPD))是β淀粉样蛋白(Aβ)约30个集合而成的直径为约10～15nm的球状的Aβ集合体，其是被认为在引起阿尔茨海默病的神经细胞死亡的方面发挥重要作用的结构体。

ASPD作为显示强的神经毒性的体外(in vitro)合成的Aβ集合体(即合成ASPD)而被分离出(非专利文献1)。制作了针对该合成ASPD特异性抗体(专利文献1和2)，使用该抗体从阿尔茨海默病的人患者的脑中实际分离出在生物体内形成的ASPD(即天然ASPD)(非专利文献1)。

天然ASPD及合成ASPD同样地选择性地诱发成熟神经细胞发生细胞死亡。发现该神经细胞死亡中的ASPD的靶是对神经的生存和功能发挥极为重要的作用的突触蛋白“Na⁺、K⁺-ATPase泵的α3亚单元(以下称为NAKα3)”，已清楚NAKα3的功能因ASPD的结合而降低，神经细胞过度兴奋而发生神经细胞死亡(专利文献3、非专利文献2)。

阿尔茨海默病中与临床症状最相关的是神经细胞脱落。已清楚可见神经细胞脱落的阿尔茨海默病患者的大脑皮质中的天然ASPD量与阿尔茨海默病的重症度相关地增加，并且几乎未见神经细胞脱落的阿尔茨海默病患者的小脑中的天然ASPD量仅微量存在(非专利文献3)。因此，认为淀粉样蛋白球体在阿尔茨海默病发病的不可逆阶段中发挥重要的作用。此外，从路易体痴呆患者的脑中也检测到天然ASPD(非专利文献3)，认为对于路易体痴呆而言，ASPD也在其发病中发挥重要的作用。

被认为与天然ASPD等价的合成ASPD可以通过缓慢搅拌含有Aβ的液体来制造(非专利文献1、专利文献4)。

另外，被认为与天然ASPD等价的细胞分泌型ASPD样结构体例如可以从表达特定的APP蛋白的CHO细胞分泌，可以从该CHO细胞的培养上清液得到(专利文献5)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2006/016644

专利文献2：WO2009/057664

专利文献3：WO2013/099806

专利文献4：WO2013/094614

专利文献5：WO2017/179646

非专利文献

非专利文献1：Hoshi et al.,Spherical aggregates ofβ-amyloid(amylospheroid)show high neurotoxicity and activate tau protein kinase I/glycogen synthase kinase-3β,PNAS May 27,2003vol.100no.11 6370-6375