[发明专利]熊去氧胆酸的可注射的组合物

说明书

本发明涉及可注射的药物组合物，其包含(a)熊去氧胆酸和(b)磺丁基醚‑β‑环糊精。此类组合物允许以治疗剂量施用熊去氧胆酸而不使用高含量的强碱，表现出熊去氧胆酸出乎意料的溶解性和稳定性，所述高含量的强碱存在的量与熊去氧胆酸在化学计量上相当。

技术领域

本发明涉及包含熊去氧胆酸(UDCA)和磺丁基醚-β-环糊精的可注射的药物组合物及其制备方法和使用方法，例如用于治疗对熊去氧胆酸有治疗响应的病症和疾病。

背景技术

熊去氧胆酸(UDCA)是广泛作为结石溶解剂(胆结石溶解和预防)用于治疗的药物，以及用于治疗各种肝脏病理状况诸如肝脏胆汁郁积症、原发性胆汁性肝硬化的药物。还报道了熊去氧胆酸对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗。此外，已经发现熊去氧胆酸还对患者的肝脏的病理状况的治疗也特别有效，对这些患者来说口服给药是不可能的或困难的。熊去氧胆酸在美国以商标名称(300mg口服胶囊)销售，以2或3次的分次剂量施用8-10mg/kg/天和以600mg/天(2次的分次剂量)的剂量施用分别用于治疗胆结石溶解和胆结石预防。此外，熊去氧胆酸由Allergan以商标名称(250mg和500mg口服片剂)销售，并且用于治疗原发性胆汁性肝硬化的推荐剂量是13-15mg/kg/天按2至4次的分次剂量与食物一起施用。

目前市场上没有可获得的基于熊去氧胆酸的可注射的药物制剂，因为它们的制备由于其物理化学性质和高剂量的熊去氧胆酸给药而存在问题。

熊去氧胆酸是弱酸，几乎不溶于水；在强碱(例如氢氧化钠和氢氧化钾)的存在下，它的溶解度极大地增加。然而，仅由熊去氧胆酸和强碱组成的水性溶液不适合静脉内给药，因为在制备中甚至强碱的量的微小变化都会导致可注射的溶液pH值随之发生变化，其通常与静脉内给药不相容。

此外，熊去氧胆酸是去污剂化合物，当加入到用于静脉内灌注水性溶液中时会导致起泡。

为了开发稳定的良好缓冲的适合用于静脉内给药的静脉内溶液，美国专利号5,955,456的发明人已经开发了熊去氧胆酸的可注射的制剂，其包含与静脉内给药相容的强碱和氨基丁三醇。进一步，US‘456公开了优选使用氢氧化钠或氢氧化钾作为强碱，并且此类碱以与使用的酸(熊去氧胆酸)在化学计量上相当的量使用，更优选约1％w/v的氢氧化钠。基于相等化学计量比例的熊去氧胆酸，US‘456使用高含量的强碱，其具有不适合静脉给药缺点，导致pH值的变化。

欧洲专利号EP1147779B1公开了提供可溶形式的熊去氧胆酸的方法，同时尤其是实施例4公开了将比例为1∶2的熊去氧胆酸和β–环糊精的可注射的制剂溶解于水中配制成2mg/mL熊去氧胆酸的静脉内溶液。含有2mg/mL熊去氧胆酸的β-环糊精用于静脉内给药的可注射的溶液，需要较大体积的用于静脉内给药的液体(约300mL用于胆结石预防的预防)。

为了克服上述缺点，有需要去开发用于静脉内给药的可注射的药物组合物，其具有显著减少的体积(更好的患者安全性、儿童、流体限制患者等)，包含熊去氧胆酸，所述熊去氧胆酸对于静脉给药是稳定的，没有pH的变化。

发明内容

本发明涉及适合于静脉内给药的熊去氧胆酸组合物，其在环境和/或冷冻的状况下稳定，用于静脉内给药的体积显著减少，并且可以提供完全溶解的熊去氧胆酸而不需要大量的强碱。如本文所述，适合于肠胃外给药的组合物，其包括熊去氧胆酸和环糊精衍生物，所述环糊精衍生物选自羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精。

本发明涉及可注射的药物组合物，其包含熊去氧胆酸、环糊精衍生物和任选的缓冲剂，所述环糊精衍生物选自由羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精组成的组。

本发明进一步涉及可注射的药物组合物，其包含约10mg/mL至约50mg/mL的熊去氧胆酸、约100mg/mL至约300mg/mL的环糊精衍生物和任选的缓冲剂，所述环糊精衍生物选自由羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精组成的组。

具体实施方式