[发明专利]一种新的抗TIGIT抗体

说明书

本发明提供了TIGIT单克隆抗体，特别是以高亲和性特异性结合到TIGIT的人源化单克隆抗体。本发明还提供了对人、食蟹猴和小鼠的TIGIT具有交叉反应性的功能性单克隆抗体。本发明还提供了本发明抗体的氨基酸序列、克隆或表达载体、宿主细胞和用于表达或分离所述抗体的方法。所述抗体的表位被鉴定。还提供了包含本发明抗体的治疗性组合物。本发明还提供了使用抗TIGIT抗体治疗癌症和其他疾病的方法。

技术领域

本发明总体涉及抗TIGIT抗体及其组合物，以及使用抗TIGIT抗体治疗肿瘤或炎性疾病的疗法。

背景技术

TIGIT(具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体)，也被称为Vstm3、WUCAM，是在NK和CD8+T细胞以及包括免疫抑制性Treg在内的CD4+T细胞亚类上表达的一种抑制性受体(X.Yu,K.Harden,L.C.Gonzalez等，Nature Immunology,vol.10,no.1,pp.48–57,2009.；K.S.Boles,W.Vermi,F.Facchetti等，European Journal of Immunology,vol.39,no.3,pp.695–703,2009.；N.Stanietsky,H.Simic,J.Arapovic等，Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America,vol.106,no.42,pp.17858–17863,2009.；R.J.Johnston,L.Comps-Agrar,J.Hackney等，Cancer Cell,vol.26,no.6,pp.923–937,2014.；N.Joller,E.Lozano,P.R.Burkett等，Immunity,vol.40,no.4,pp.569–581,2014.)。基于基因结构它已被鉴定为的CD28家族的成员(S.D.Levin,D.W.Taft,C.S.Brandt等，European Journal of Immunology,vol.41,no.4,pp.902–915,2011)。TIGIT结合到均为肿瘤和抗原呈递细胞表达的CD155和CD112，导致免疫抑制(Stanietsky,N.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.106,17858–17863,2019.；Stengel,K.F.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.109,5399–5404,2012.；Stanietsky,N.等，Eur.J.Immunol.43,2138–2150,2013.)。这些配体同时结合共刺激分子CD226，从而导致NK和T细胞活化。TIGIT的阻断抗体破坏TIGIT与其配体的结合并阻断它的抑制信号，使平衡向有利于CD226介导的活化信号迁移，从而诱导强烈的抗肿瘤免疫应答(E.Lozano,M.Dominguez-Villar,V.Kuchroo和D.A.Hafler，Journal of Immunology,vol.188,no.8,pp.3869–3875,2012.；K.E.Pauken和E.J.Wherry,等，Cancer Cell,vol.26,no.6,pp.785–787,2014.；Stamm H,Wellbrock J,Fiedler W.Mamm Genome.29(11-12):694-702,2018.)。在癌症和炎性疾病中TIGIT被上调，并被鉴定为衰竭标志物(Chauvin JM,Pagliano O,Fourcade J,Sun Z,Wang H,Sander C等，J Clin Invest2015；125:2046–58.；Y.Kong,L.Zhu,T.D.Schell等，Clinical Cancer Research,vol.22,no.12,pp.3057–3066,2016.；Johnston RJ,Comps-Agrar L,Hackney J,Yu X,HuseniM,Yang Y等，Cancer Cell 2014；26:923–37.)，与其他衰竭标志物如PD-1、LAG3和TIM3相同(Fleury M,Belkina AC,ProctorEA等，Arthritis Rheumatol.2018Apr；70(4):566-577.；Fromentin R,Bakeman W,LawaniMB等，PLoS Pathog.2016Jul 14；12(7))。最近，越来越多的研究证实，TIGIT与PD-1并行表达(Josefsson SE,Beiske K,Blaker YN等，Cancer Immunol Res.2019Mar；7(3):355-362；Niclas C.Blessin,Ronald Simon等，Dis Markers.2019；2019:5160565)，在肿瘤组织中，同时阻断PD-1和TIGIT可以逆转免疫抑制(Hung AL,Maxwell R,Theodros D,Belcaid Z等，Oncoimmunology.2018May 24；7(8))。总体而言，TIGIT可作为单剂或与其他免疫调节剂组合使用，是肿瘤免疫疗法的有前景的治疗靶点。