[发明专利]具有抗HIV活性的CD4模拟物化合物在审

专利信息
申请号: 202080075760.2 申请日: 2020-10-29
公开(公告)号: CN114667281A 公开(公告)日: 2022-06-24
发明(设计)人: 松下修三;吉村和久;玉村启和;增田亚美;高桥耕平;小早川拓也;原田惠嘉;三浦智行 申请(专利权)人: 国立大学法人熊本大学;国立大学法人东京医科齿科大学;国立感染症研究所所长代表的日本国
主分类号: C07D221/20 分类号: C07D221/20;A61K31/4468;A61K39/42;A61P31/18
代理公司: 北京康信知识产权代理有限责任公司 11240 代理人: 赵曦
地址: 日本*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 具有 hiv 活性 cd4 模拟 物化
【说明书】:

提供在抗HIV治疗中有效性提高的、体内动力学进一步提高的CD4模拟物化合物。提供由下述的通式(I):[式中,R1表示‑C2H4(OC2H4)n‑OCH3、或CmH2m+1,R2表示O或NH,n为3~25,m为4~22。]表示的化合物或其盐、以及包含该化合物或其盐作为有效成分的HIV感染抑制剂。

技术领域

本发明涉及具有抗HIV活性的新型CD4模拟物化合物。更详细而言,本发明涉及体内动力学提高的CD4模拟物化合物。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus:HIV)被认为是一种引起获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome:AIDS)的病毒。HIV的感染途径主要有性接触、输血或血液制剂导致的感染、母子感染三种,没有空气感染的危险性。截至目前,全球约有7490万人感染HIV,其中3200万人死于与AIDS有关的疾病。目前,通过使用药剂的化学疗法成功地抑制了AIDS,但是还没有实现AIDS的根治。

在HIV中存在HIV-1及HIV-2,进而HIV-1被分类为A~K亚型。HIV-1多见于西半球、欧洲、亚洲、非洲中部、南部、东部,HIV-2多见于非洲西部。与感染例多的HIV-1相比,HIV-2的感染力弱,流行地区也有限,因此抗HIV药和艾滋病疫苗开发主要以HIV-1为靶进行。

HIV-1是逆转录病毒的一种。成熟的病毒是直径100-110nm的球状,具有炮弹型的核心结构,包含两拷贝的单链RNA基因组或逆转录酶、整合酶等,包裹在由脂双层膜和外壳蛋白组成的包膜结构中。在病毒粒子的表面,作为外壳蛋白的gp120和gp41形成三聚体而存在,它们与作为人CD4阳性T细胞的辅助性T细胞或巨噬细胞上存在的CD4、CXCR4、CCR5特异性结合,在HIV向宿主细胞的侵入中发挥重要的作用。

目前,临床上使用的抗HIV药以“逆转录酶抑制剂”、“蛋白酶抑制剂”、“整合酶抑制剂”等抑制HIV特有的酶的作用的酶抑制剂为主。已经建立了将多种药剂组合给药的多剂并用疗法(anti-retroviral therapy:ART),但抑制HIV向细胞侵入的侵入抑制剂少,仅有作为膜融合抑制剂的恩夫韦肽(enfuvirtide)、作为CCR5抑制剂的马拉维诺(maraviroc)在临床上应用。但是,这些药剂需要终生定期给药,因为它们虽然能够抑制病毒生长,但不能杀灭病毒。因此,长期给药导致的副作用蓄积的危险性、及高额的治疗费用成为问题。进而,由于HIV容易引起变异,因此耐药性病毒的出现成为大问题,另外疫苗开发也困难。

HIV-1侵入宿主细胞的第一阶段是HIV-1的外壳蛋白gp120与宿主细胞表面蛋白CD4(第一受体)的相互作用。伴随该相互作用,gp120的结构大幅变化,被称为V3环的区域露出。接着,该V3环与第二受体(共同受体、CCR5或CXCR4)相互作用,从而gp41露出于表面,穿过宿主细胞的膜,经过膜融合而侵入宿主细胞。

2005年,通过HIV-1的合胞体形成抑制筛选,报道了具有抑制上述侵入的作用的低分子化合物NBD-556(非专利文献1)。NBD-556还能够与作为CD4的相互作用部位的gp120的Phe43-空穴结合而诱导gp120的结构变化,因此作为低分子CD4模拟体(模拟物)化合物而受到关注(非专利文献2~4)。但是,NBD-556存在抗HIV活性低、细胞毒性高、水溶性低等问题,以NBD-556为先导化合物的结构活性相关研究正在积极开展(非专利文献5~8)。

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