[发明专利]二聚萘酰亚胺制剂

说明书

本公开提供了用于二聚萘酰亚胺的新型制剂和该新型制剂的稳定性研究。在一些实施方案中，该二聚萘酰亚胺为式(I)化合物的二乙酸盐。

本公开提供了用于二聚萘酰亚胺的新型稳定制剂。

先前已公开某些二聚萘酰亚胺化合物。参见例如，美国专利号6,410,505B2。例如，已在上述专利申请中公开了二聚萘酰亚胺化合物，2,2'-((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(6-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮)，也称为10-8-10二聚体；6-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氨基]-2-[2-[2-[2-[6-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氨基]-1,3-二氧苯并[de]异喹啉-2-基]乙氧基]乙氧基]乙基]苯并[de]异喹啉-1,3-二酮；2,2'-[1,2-乙二基双(氧基-2,1-乙二基)]双[6-({2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮]；以及1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮，2,2'-[1,2-乙二基双(氧基-2,1-乙二基)]双[6-[[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]-(9Cl)，并且在上述专利申请中意指式(I)化合物。式(I)化合物的固态形式以及制备该化合物的方法已描述于美国临时专利申请号62/785,477中。

本公开提供了新型制剂，这些新型制剂包含选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐的至少一种活性剂：

令人惊讶且出乎意料地发现，式(I)化合物及其药学上可接受的盐在pH小于5或大于7的组合物中明显地降解。此外，令人惊讶且出乎意料地发现，在pH范围为5至7的包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物中，杂质浓度的增加是最小的。

在一些实施方案中，本文提供了包含至少一种活性剂、至少一种张度剂、至少一种缓冲剂和至少一种媒介物的组合物。在一些实施方案中，该至少一种活性剂选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐。

附图说明

图1示出了在40℃和各种pH值时本文所述的组合物中的杂质总量随时间的变化。

图2是图1的另一个视图。

图3示出了在40℃时在第0周和第4周时间点处的本文所述的组合物中的杂质总量随组合物pH的变化。

图4示出了以40℃和各种pH值储存8周后本文所述的组合物中的杂质总量。

图5示出了在初始时间点和第24小时时间点式(I)化合物和射线造影剂Isovue的混合物的HPLC色谱图。该色谱图显示，随着研究时间的推移，式(I)化合物的杂质量未增加。

图6示出了在初始时间点和第24小时时间点处的式(I)化合物和射线造影剂Omnipaque的混合物的HPLC色谱图。该色谱图显示，随着研究时间的推移，式(I)化合物的杂质量未增加。

图7示出了式(I)化合物以及在制备式(I)化合物和紫杉醇的混合物后在第1小时和第7小时的时间点处的该混合物的HPLC色谱图。该色谱图显示，随着研究时间的推移，式(I)化合物的杂质量未增加。

图8示出了紫杉醇以及在制备式(I)化合物和紫杉醇的混合物后在第1小时和第7小时的时间点处的该混合物的HPLC色谱图。该色谱图显示，随着研究时间的推移，紫杉醇的杂质量未增加。

如本文所用，除非另有说明，否则以下定义应适用。

如本文所用，除非上下文另有明确说明，否则单数术语“一(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数指代物。