[发明专利]新颖的四唑类

说明书

本发明涉及四唑类及其作为TRPA1活性的抑制剂的用途、含有四唑类的药物组合物、以及将四唑类用作用于治疗和/或预防纤维化疾病、炎型和自身免疫性疾病和CNS相关疾病的药剂的方法。

技术领域

本发明涉及四唑类及其作为TRPA1活性的抑制剂的用途、含有四唑类的药物组合物、以及将四唑类用作用于治疗和/或预防纤维化疾病、炎型和自身免疫性疾病和CNS相关疾病的药剂的方法。

背景信息

瞬时受体电位通道(TRP通道)是一组电压门控离子通道，主要位于多种哺乳动物细胞类型的质膜上。存在被分类为以下几组的大约30个结构相关的TRP通道：TRPA、TRPC、TRPM、TRPML、TRPN、TRPP和TRPV。瞬时受体电位阳离子通道亚家族A成员1(TRPA1)(也称为瞬时受体电位锚蛋白1)是TRPA基因亚家族的唯一成员。在结构上，TRPA通道的特征在于多个N末端锚蛋白重复序列(在人TRPA1的N末端中约14个)，产生了用于锚蛋白名称的“A”(Montell,2005)。

TRPA1在服务于皮肤和肺二者的背根和节状神经节中的感觉神经元以及小肠、结肠、胰腺、骨骼肌、心脏、大脑、膀胱和淋巴细胞(https://www.proteinatlas.org/)以及人肺成纤维细胞的质膜中高度表达。

TRPA1最为人所知的是作为引起躯体感觉模式，如疼痛、寒冷和瘙痒的环境刺激物的传感器。TRPA1被许多反应性、亲电子刺激物(例如异硫氰酸烯丙酯、活性氧物质)以及非反应性化合物(例如icilin)激活，其与以下有关：与哮喘、慢性肺阻塞性疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)相关的咳嗽或病毒感染后的咳嗽或慢性特发性咳嗽以及敏感患者的咳嗽。(Song和Chang,2015；Grace和Belvisi,2011)。基于显示出咳嗽诱导的TGF-β升高的研究，TRPA1抑制剂可用于治疗IPF，其中由于咳嗽与肺损伤之间的联系，因此咳嗽非常普遍(Xie等人,2009；Froese等人,2016；Tschumperlin等人,2003；Yamamoto等人,2002；Ahamed等人,2008)。TRPA1拮抗剂抑制由咳嗽引发因素(如香烟烟雾提取物(CSE)氧化应激、炎性介质释放和下调的抗氧化基因表达)引发的钙信号传导(Lin等人,2015；Wang等人,2019)。TRPA1拮抗剂在特应性皮炎(Oh等人,2013；Wilson等人,2013)、接触性皮炎(Liu等人,2013)、银屑病相关瘙痒(Wilson等人,2013)和IL-31依赖性瘙痒(Cevikbas等人,2014)的研究中有效。人TRPA1功能获得与家族性发作性疼痛综合征相关(Kremeyer等人,2010)。TRPA1拮抗剂在偏头痛相关的触诱发痛的行为模型中有效(Edelmayer等人,2012)。与支配健康牙齿的三叉神经节中的TRPA1表达相比，在支配受损牙齿的三叉神经节中TRPA1选择性增加(Haas等人,2011)。已知有若干种麻醉剂是TRPA1激动剂，包括异氟烷(Matta等人,2008)，其为TRPA1抑制剂缓解术后疼痛提供了理论依据。用TRPA1拮抗剂治疗的TRPA1敲除小鼠和野生型小鼠显示出抗焦虑和抗抑郁样表型(de Moura等人,2014)。基于显示出AMPK与TRPA1之间存在反向调节的机制联系的研究，预计TRPA1抑制剂将在治疗糖尿病性神经病变中具有益处(Hiyama等人,2018；Koivisto和Pertovaara,2013；Wang等人,2018)。与野生型小鼠相比，TRPA1敲除小鼠展现出更小的心肌梗塞面积(Conklin等人,2019)。TRPA1敲除和药物干预抑制了小鼠的TNBS诱导的结肠炎(Engel等人,2011)。在小鼠脑缺血模型中，TRPA1敲除和TRPA1拮抗剂减少髓磷脂损伤(Hamilton等人,2016)。在尿酸单钠小鼠痛风模型中，TRPA1敲除小鼠的尿酸盐结晶和关节炎症减少(Moilanen等人,2015)。大鼠中的TRPA1缺失改善了大鼠急性痛风发作模型中的关节炎症和痛觉过敏(Trevisan等人,2014)。TRPA1的激活引发骨关节炎软骨细胞中的炎性应答(Nummenmaa等人,2016)。TRPA1抑制和基因缺失减少了骨关节炎小鼠软骨细胞和小鼠软骨组织中的炎性介质(Nummenmaa等人,2016)。最后，TRPA1敲除小鼠在MIA诱发的膝肿胀模型中展现出在骨关节炎肢体上的负重的改善(Horvath等人,2016)。TRPA1在膀胱上皮大鼠中(Du等人,2007)以及在患有膀胱出口梗阻的患者(Du等人,2008)中差异表达。TRPA1受体调节减轻了大鼠脊髓损伤模型中的膀胱过度活动(Andrade等人,2011)，并且鞘内施用TRPA1拮抗剂减轻了具有反射亢进排尿的大鼠中的环磷酰胺诱导的膀胱炎(Chen等人,2016)。