[发明专利]作为ZETA链相关蛋白激酶70(ZAP70)激动剂的免疫调节性酰亚胺药物及其用途在审
| 申请号： | 202080069726.4 | 申请日： | 2020-10-01 |
| 公开（公告）号： | CN114502176A | 公开（公告）日： | 2022-05-13 |
| 发明（设计）人： | T.希德西玛;K.C.安德森 | 申请（专利权）人： | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 |
| 主分类号： | A61K31/7105 | 分类号： | A61K31/7105;A61K47/18;A61K47/32 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人： | 张文辉 |
| 地址： | 美国马*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 作为 zeta 相关 蛋白激酶 70 zap70 激动剂 免疫调节 亚胺 药物 及其 用途 | ||
本公开提供了在有此需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病(例如，癌症(例如，多发性骨髓瘤)))的方法，其包含向有此需要的受试者施用有效量的免疫调节性药物(例如，泊马度胺、沙利度胺、来那度胺、iberdomide)。所公开的IMiD可提高激酶(例如，Zap‑70)的活性。还提供了包含所公开的IMiD的试剂盒。
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2019年10月4日提交的美国临时专利申请号62/911,104和于2020年3月6日提交的美国临时专利申请号62/986,605的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
政府支持
本发明是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的资助号P50CA100707、R01-CA050947和R01-CA178264的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。
背景技术
在多发性骨髓瘤(MM)中最重要的治疗进展之一是免疫调节性药物(IMiD)沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide)的开发。它们的多重抗MM效果包括：诱导肿瘤细胞生长停滞和凋亡；下调骨髓(BM)中粘附分子和MM细胞与细胞组分和细胞外基质蛋白的结合；抗血管生成；调节细胞因子；以及与增强的T细胞、NK细胞和NK-T细胞活性相关的免疫调节，并降低调节性T细胞活性(Hideshima T.,et al.；Blood2000,96,2943-2950；Mitsiades N.,et al.；Blood 2002,99,4525-4530；Anderson K.C.,et al.；J Natl Compr Canc Netw.2016,14,493-496)。多个研究小组表明，沙利度胺、来那度胺和泊马度胺直接与cereblon(CRBN)结合，与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)、cullin-4A和cullins1的调节剂形成E3泛素连接酶复合物(Ito T.,et al.；Science 2010,327,1345-1350；Lopez-Girona A.,et al.,Leukemia 2012,26,2326-2335.)，从而触发Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)的蛋白酶体降解，随后下调干扰素调节因子4(IRF4)和MM细胞生长(Kronke J.,et al.,Science 2014,343,301-305；Lu G.,et al.Science 2014,343,305-309)。显示了泊马度胺直接与TP53调节激酶(TP53RK)结合并抑制其活性，这与通过p53依赖性和非依赖性途径显著抑制MM细胞生长相关(Hideshima T.,Blood 2017,129,1308-1319)。
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