[发明专利]抗CSF-1R抗体

说明书

本发明涉及与CSF‑1R(集落刺激因子1受体)，特别是人CSF‑1R结合的单克隆抗体或其片段。本发明进一步涉及本发明的单克隆抗体或其片段用于样品中CSF‑1R的检测的体外用途。本发明还涵盖包含本发明的单克隆抗体或其片段以及CSF‑1R例如人CSF‑1R多肽的复合物。

技术领域

本发明涉及与CSF-1R(集落刺激因子1受体)，特别是人CSF-1R结合的单克隆抗体或其片段。本发明进一步涉及本发明的单克隆抗体或其片段用于样品中CSF-1R的检测的体外用途。本发明还涵盖包含本发明的单克隆抗体或其片段以及CSF-1R例如人CSF-1R多肽的复合物。

背景技术

人CSF-1受体(CSF-1R；集落刺激因子1受体)是一种生长因子，由c-fms原癌基因编码(例如综述于Roth，P.和Stanley，E.R.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.181(1992)141-167)。

目前已知有两种与CSF-1R细胞外结构域结合的CSF-1R配体。第一种是CSF-1(集落刺激因子1)，在胞外发现为二硫键连接的同型二聚体(Stanley et al.，Stem Cells12Suppl.1(1995)15-24)。第二种是IL-34(Hume et al.，Blood 119(2012)1810-1820)。CSF-1R信号传导的主要生物学效应是造血前体细胞向巨噬细胞谱系分化、增殖、迁移和存活。CSF-1R的活化由其CSF-1R配体CSF-1和IL-34介导。CSF-1与CSF-1R的结合通过酪氨酸磷酸化诱导同型二聚体的形成和激酶的活化(Stanley et al.，Mol.Reprod.Dev.46(1997)4-10)。

CSF-1R与许多疾病和病症有关(参见例如Cannarile，M.A.，et al.(2017)，JImmunother Cancer 5(1)：53，Ries，C.H.，et al.(2014)，Cancer Cell 25(6)：846-859)。例如，CSF-1R在引发炎症、癌症和骨骼疾病方面起重要作用。因此，许多CSF-1R抑制剂(如小分子抑制剂和单克隆抗体)已被描述并在临床试验中进行分析(综述于El-Gamal et a1.，JMed Chem.2018，61(13)：5450-5466)。

抗CSF-1R抗体例如在WO2011/123381、WO2011/140249和WO2012/110360中公开。

CSF-1受体的细胞外结构域(CSF-1R-ECD)包含五个亚结构域(D1至D5)。生物活性同源二聚体CSF-1与CSF-1R在D1至D3亚结构域内结合。细胞外结构域的亚结构域D4至D5不参与CSF-1结合(Wang et al.，Molecular and Cellular Biology 13(1993)5348-5359)。亚结构域D4参与二聚化(Pixley et al.，Trends Cell Biol.14(2004)628-638)。

许多治疗性候选抗CSF-1R抗体与CSF-1受体(CSF-1R-ECD)的细胞外结构域结合。例如WO 2009/026303和WO 2009/112245公开了与细胞外结构域的前三个亚结构域(D1至D3)内的CSF-1R结合的抗CSF-1R抗体。WO2011/070024公开了在二聚化结构域(D4至D5)内结合CSF-1R的抗CSF-1R抗体。