[发明专利]用于治疗关节炎疾病的修饰的AAV衣壳蛋白

权利要求书

1.一种重组腺相关病毒(rAAV)病毒体，其包含修饰的衣壳蛋白和与编码目的基因产物的核苷酸序列可操作地连接的启动子，其中所述rAAV病毒体用于治疗或预防关节炎疾病或用于治疗或预防与关节炎疾病相关联的症状，其中所述修饰的衣壳蛋白在所述蛋白的C末端部分包含氨基酸序列Z，其残基暴露在所述衣壳蛋白的表面上，优选地其中所述目的产物是免疫抑制剂。

2.根据权利要求1所述使用的rAAV病毒体，其中所述氨基酸序列Z:

a.包含式I的氨基酸残基序列或由其组成：

y–G–Q–x–G–(x)₃–R–(x)₃–y–A–Q–A–A

其中x表示单个氨基酸残基并且其中y表示0、1或2个氨基酸残基；和

b.存在于对应于距野生型AAV衣壳蛋白C末端的位置100-200，优选120-180，更优选130-170，更优选140-160的氨基酸残基的位置。

3.根据权利要求1或2所述使用的rAAV病毒体，其中所述目的基因产物是IL-6抑制剂。

4.根据权利要求1或2所述使用的rAAV病毒体，其中所述目的基因产物是TNFα抑制剂。

5.根据权利要求1或2所述使用的rAAV病毒体，其中所述目的基因产物是IL-1抑制剂。

6.根据权利要求3所述使用的rAAV病毒体，其中所述IL-6抑制剂选自由IL-6受体拮抗剂、人源化抗IL-6单克隆抗体、嵌合抗IL-6单克隆抗体、人源化兔抗IL-6单克隆抗体和可溶性IL-6受体组成的组，优选地其中至少一种

i)所述IL-6受体拮抗剂是托珠单抗和赛诺菲单抗中的至少一种；

ii)所述人源化抗IL-6单克隆抗体是奥洛组单抗和西鲁库单抗中的至少一种；

iii)所述嵌合抗IL-6单克隆抗体是司妥昔单抗；并且

iv)所述人源化兔抗IL-6单克隆抗体是克拉扎珠单抗。

7.根据权利要求4所述使用的rAAV病毒体，其中所述TNFα抑制剂选自由依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗聚乙二醇和戈利木单抗组成的组，优选地其中所述TNFα抑制剂是依那西普。

8.根据权利要求5所述使用的rAAV病毒体，其中所述IL-1抑制剂选自由以下组成的组：

i)IL-1受体拮抗剂，优选人IL-1受体拮抗剂，优选人IL-1受体拮抗剂阿那白滞素；

ii)抗IL-1单克隆抗体，优选人抗IL-1单克隆抗体，优选人IL-1单克隆抗体卡那奴单抗或吉伏组单抗

iii)人二聚抗IL-1融合蛋白，优选人二聚抗IL-1融合蛋白利纳西普；以及

iv)人双可变结构域抗IL-1免疫球蛋白，优选人双可变结构域抗IL-1免疫球蛋白鲁吉珠单抗。

9.根据前述权利要求中任一项所述使用的rAAV病毒体，其中所述启动子是组成型启动子或诱导型启动子，优选所述启动子是NFκB应答型启动子，优选NFκB应答型CMV启动子，优选NFκB应答型最小CMV启动子。

10.根据前述权利要求中任一项所述使用的rAAV病毒体，其中所述序列Z包含在所述修饰的衣壳蛋白中由式II表示的位置处：

EEEIxxxxPVATExxGxxxxNxQy-Z-(x)_nLPGMVWQxRDVYLQGPIWAKIPHTDG

a.其中Z、x和y如权利要求2中所定义；并且

b.其中n为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。