[发明专利]奥法木单抗治疗患者中除多发性硬化症以外病症的管理

说明书

本发明涉及提供多发性硬化症(MS)治疗的方法，其允许控制除MS以外的病症，例如感染。

技术领域

本发明涉及用于治疗或预防(或用于治疗或预防中的用途)复发型多发性硬化症(RMS)的奥法木单抗，其中奥法木单抗用于具有既往或持续的除多发性硬化症以外的病症史的患者。

发明背景

入侵的病毒、细菌或真菌采用各种机制来抵抗宿主的失活或破坏。它们有时会产生毒素来损害身体的防御系统或改变它们的形状或外部结构蛋白以掩饰逃避被免疫系统识别(抗原性改变)。一些细菌可能会产生粘附因子，使它们粘附在粘膜上并阻碍它们的破坏。由于这些机制，有病症史(例如既往或持续(previous or ongoing)感染)的患者可能无法耐受或可能对免疫抑制疗法特别敏感。然而，某些疾病如多发性硬化症(MS)可能需要免疫抑制疗法。因此，需要提供用于具有既往或持续感染病症史患者的MS疗法。

这些抵抗宿主的失活或破坏的机制更有可能在免疫功能低下或免疫抑制的患者(例如正在接受MS治疗的患者)中取得成功。然而，停止免疫抑制通常不是一种选择，因为它是治疗的一部分(例如MS治疗)。因此，需要预防、减少或减轻病毒、细菌或真菌感染，同时允许进行免疫抑制(例如为了治疗MS)。

重要的是，免疫抑制通常与一些预防或治疗措施(如疫苗接种)不相容。在一些情况下，这会给免疫功能低下或免疫抑制的患者(例如正在接受MS治疗的患者)带来两难境地。例如，下尿路感染是免疫功能低下或免疫抑制的患者(例如正在接受MS治疗的患者)的常见不良事件。在免疫功能低下或免疫抑制的患者中，病毒越来越被认为是下尿路感染(尤其是出血性膀胱炎)的原因。BK病毒、腺病毒和巨细胞病毒是与出血性膀胱炎有关的主要病原体。西多福韦(cidofovir)正在成为病毒性尿路感染的选择药物，因为它对最常见的病毒病原体具有活性。然而，如果这些患者已经在接受治疗和/或免疫功能低下/免疫抑制，例如接受MS治疗的MS患者，则可能不希望将患者(例如接受MS治疗的患者)暴露于高药物负荷(包括西多福韦)中。例如，已知西多福韦会引起不良事件，如肾毒性和中性粒细胞减少症。对于接受例如芬戈莫德治疗的MS患者，中性粒细胞减少症可能是危险的，因为它加重由芬戈莫德导致的白细胞减少(淋巴细胞减少症)，因此对免疫系统有害。对于接受例如芬戈莫德治疗的MS患者，肾毒性可能是危险的，因为它损害身体排泄芬戈莫德及其代谢物的能力，其可能导致体液失衡和相关疾病。因此，需要以不同的方式解决不良事件。具体地，需要允许治疗期间的疫苗接种的MS疗法。

爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)(EBV)是最成功的人的病原体之一，超过90％的成年人口持续感染(Cesarman 2014,Cohen 2015)。在免疫缺陷个体中，EBV感染可能与各种各样的疾病有关，包括恶性肿瘤，包括癌(胃癌或鼻咽癌)或淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤)。在具有免疫能力的个体中，抗-病毒T细胞反应控制感染，但EBV仍然潜伏在记忆B细胞和一些其他细胞类型中。但是MS疗法的成功依赖于免疫抑制药物来预防中枢神经系统(CNS)中的炎症事件。因此，在MS患者中，目前免疫抑制疗法抑制抗-EBV T细胞反应，使得EBV-诱导的B细胞增殖失控。类似地，大多数个体在孩童时期被感染了水痘带状疱疹病毒(VZV)，从而导致水痘发作。免疫系统最终消除大多数位置的病毒，但是它仍然休眠(或潜伏)在与脊髓相邻的神经节(称为背根神经节)中或在颅底三叉神经节中。该疾病(带状疱疹)是由单个感觉神经节中的病毒颗粒从其潜伏溶原周期转换为其活跃裂解周期导致的。据报道，VZV感染是用芬戈莫德治疗的MS患者的不良事件(Cohen等,New England Journalof Medicine2010；362:402-15)。另一种病毒，JC病毒，导致令人恐惧的并发症进行性多灶性白质脑病(PML)。至于EBV和VZV，JC病毒感染的细胞处于抗-病毒T细胞控制下。目前影响T细胞功能的免疫抑制剂增加激活潜伏病毒如EB和JC的风险。因此，迫切需要新的疗法调控、预防或抑制病毒感染，如EBV或JCV感染，以及特别易感的MS患者中的相关疾病。

发明概述