[发明专利]三环Janus激酶(JAK)抑制剂及其在治疗自身免疫性疾病中的用途

说明书

本发明涉及式(1)或(2)的化合物，其中，R¹和R³是嘌呤或嘌呤类似物，并且R²和R⁴是小官能团。本发明还涉及合成式1或2的化合物的中间体。式1或2的化合物是Janus激酶抑制剂，并且因此用于治疗疾病，特别是自身免疫性疾病、癌症、阿尔茨海默病或用于预防同种异体移植物或异种移植物的排斥。

背景技术

Janus激酶(JAK)家族由四个成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成，并且它们通过细胞因子激活的细胞信号传导参与细胞生长、存活、发育和分化。因此，Janus激酶抑制剂具有范围从自身免疫性疾病到癌症再到阿尔茨海默病的广泛应用范围。已知的JAK抑制剂包括托法替尼(Tofacitinib)、迪高替尼(Delgocitinib)、PF-06651600、巴瑞替尼(Baricitinib)、乌帕替尼(Upadacitinib)和非戈替尼(Filgotinib)。

托法替尼是FDA批准的泛JAK(pan-JAK)激酶抑制剂(主要是JAK1和3)，用于治疗类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。其针对银屑病关节炎(第3期)、银屑病(第3期)、克罗恩病(第2期)、肾移植(第2期)等进行临床试验。

迪高替尼(JTE-052)是另一种泛JAK激酶抑制剂，一种用于治疗特应性皮炎和慢性手湿疹的第2期化合物。

PF-06651600是一种选择性JAK3抑制剂，目前处于斑秃的第3期和溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎和非节段性白癜风的第2期。

巴瑞替尼是一种获批的JAK1和JAK2抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎。

乌帕替尼是一种选择性JAK1抑制剂。其针对类风湿性关节炎(第3期)、克罗恩病(Morbus Crohn)(第2期)、溃疡性结肠炎(第2期)、特应性皮炎(第2期)、银屑病关节炎(第3期)和中轴型脊柱关节炎(axial spondyloarthritis)(第2期)进行临床试验。

非戈替尼也是一种选择性JAK1抑制剂。其处于类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的第3期。其还针对小肠CD、瘘管性CD(fistulizing CD)、干燥综合征(syndrome)、强直性脊柱炎、皮肤狼疮、狼疮性肾病(lupus nephropathy)和葡萄膜炎进行第2期研究。

基于上述现有技术，本发明的目的是提供用于提供具有新颖三环骨架的另外JAK抑制剂的手段和方法(图1)。该目的通过本说明书的独立权利要求的主题来实现。

描述

术语和定义

术语Janus激酶涉及通过JAK-STAT途径转导细胞因子介导的信号的非受体酪氨酸激酶。Janus激酶可以缩写为“JAK”。已知有四个JAK家族成员：Janus激酶1(JAK1)、Janus激酶2(JAK2)、Jansu激酶3(JAK3)和酪氨酸激酶2(TYK2)。人Janus激酶1由基因JAK1编码，人Janus激酶2由基因JAK2编码，人Janus激酶3由基因JAK3编码，并且人酪氨酸激酶2由基因TYK2编码。

术语同种异体移植物涉及从供体移植到相同物种的受体的器官、组织或细胞。这样的器官也称为同种异体器官或同种异体移植物，例如同种异体肾。

术语异种移植物涉及从供体移植到不同物种的受体的器官、组织或细胞。