[发明专利]对抗CCR4抗体具有抗性的癌症的治疗剂

说明书

本发明的目的在于提供对有抗CCR4抗体治疗史的ATL患者、即对抗CCR4抗体发生抗性的ATL患者具有优异效果的治疗剂。发现作为EZH1/2双重抑制剂的式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐对于抗CCR4抗体抗性癌症(特别是莫格利珠单抗抗性癌症)具有优异的效果。

技术领域

本发明涉及包含式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为活性成分的抗CCR4抗体抗性癌症的治疗剂，特别涉及莫格利珠单抗(mogamulizumab)抗性癌症的治疗剂。

背景技术

成人T细胞白血病/淋巴瘤 (ATL) 是由感染HTLV-1的外周血T细胞在长达50至60年的潜伏期内累积的多种基因异常引起的癌症。当今，据估计全世界有2000万人(携带者)感染有人T细胞白血病病毒I型(HTLV-1)。在日本，据估计至少有108万人感染有HTLV-1，并且每年可能有约1200人发生ATL(非专利文献 1)。关于利用HTLV-1的细胞永生化和肿瘤发生、以及治疗抗性的分子机制，存在许多不明点。尚未发现ATL的有效疗法和选择性除去受感染细胞的方法。随着抗CCR4抗体作为用于ATL的分子靶向药物的开发，治疗效果有所改善，但ATL的预后在恶性淋巴瘤中仍是最差(非专利文献3)。急性ATL的化疗的治疗效果、即中位总生存期为12.7个月(非专利文献4)，然而抗CCR4抗体针对ATL复发的治疗效果、即中位总生存期为13.7个月(非专利文献5)。因此，当务之急是以在分子水平上阐明病理生理学为基础，预防病毒感染和白血病发作、以及开发新疗法。

通过使用大量的ATL临床样品进行基因表达的大规模分析，结果明晰了ATL细胞是具有非常均一和异常的基因表达模式的群体(非专利文献6)。另外，ATL细胞具有特征性的信号传导系统异常，这相当于肿瘤细胞的生存和生长的关键，并且已经揭示该异常是由表观遗传异常的累积而引起(非专利文献7)。

多梳家族通过组蛋白修饰调节染色质而下调基因表达。Zeste同源物增强子1/2(EZH1/2)是多梳阻抑复合物2 (PRC2)的活性中心，其催化组蛋白H3K27的三甲基化。EZH1和EZH2相互补偿它们在细胞内保持表观基因组的功能。抑制EZH2导致整个细胞中H3K27甲基化水平的降低，但这种抑制作用受到EZH1的补偿作用的限制。当EZH1和EZH2同时受到抑制时，可以更有效地抑制甲基化 (非专利文献 8)。已经发现PRC2组分的异常会导致癌症或干细胞功能异常，特别是在大量癌症中鉴定到由EZH2的基因异常或增加的表达所诱导的甲基化H3K27me3的累积，并且主要针对作为新型癌症分子靶向药物的EZH2进行了认真的研究(非专利文献9、10)。

通过全面的基因表达分析，清楚了ATL中发生的多梳家族的异常 (非专利文献 6、11)。这些异常中，EZH2的过表达是显著的，并且还检测到H3K27在整个细胞中的甲基化水平的增加。此外，已发现EZH2依赖性抑制miR-31导致NF-κB诱导激酶 (NIK)的表达，从而组成性地（constitutively）激活NF-κB途径。因此，认为EZH2作为ATL的分子靶标是有效的。作为EZH1/2双重抑制剂，已知(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺及其制药学上可接受的盐 (专利文献 1、2)。

目前，对抗CCR4抗体发生抗性的ATL患者的有效疗法尚未建立。例如，据报道在II期试验中，具有抗CCR4抗体莫格利珠单抗治疗史的ATL患者对2017年被批准适用于复发性或难治性ATL的免疫调节剂来那度胺的应答率（response rate）为约18% (非专利文献12)。

引用列表

专利文献

专利文献 1: WO2015141616

专利文献 2: WO2017018499

非专利文献

非专利文献 1: Yamaguchi K, Watanabe T., Int J Hematol 2002; 76 Suppl2: 240。