[发明专利]长期稳定的肾上腺髓质素类似物及其用途

权利要求书

1.一种式(I)的化合物，其生理学上可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，

其中

X¹选自

^*-(CH₂)_m1-S-S-(CH₂)_n1-^#，其中m1为0-6，n1为0-6，条件是m1+n1＝0-6；

^*-(CH₂)_m2-S-(CH₂)_n2-^#，其中m2为0-6，n2为0-6，条件是m2+n2＝0-6；

^*-(CH₂)_m3-^#，其中m3为1-8；

^*-(CH₂)_m4-(CH₂＝CH₂)-(CH₂)_n3-^#，其中m4为0-6，n3为0-6，条件是m4+n3＝0-6；

^*-(CH₂)_m5-(CH≡CH)-(CH₂)_n4-^#，其中m5为0-6，n4为0-6，条件是m5+n4＝0-6；

^*-(CH₂)_m6-CO-NH-(CH₂)_n5-^#，其中m6为0-4，n5为0-4，条件是m6+n5＝0-6；

^#-(CH₂)_m7-CO-NH-(CH₂)_n6-^*，其中m7为0-4，n6为0-4，条件是m7+n6＝0-6；

^#-(CH₂)_m8-SO-(CH₂)_n7-^*，其中m8为0-4，n7为0-4，条件是m8+n7＝0-6；

^#-(CH₂)_m9-SO₂-(CH₂)_n8-^*，其中m9为0-4，n8为0-4，条件是m9+n8＝0-6；

^*-5-6元杂芳基-^#；

^*-(CH₂)_m10-O-(CH₂)_n9-^#，其中m10为0-6，n9为0-6，条件是m10+n9＝0-6；

^*-(CH₂)_m18-NH-CO-CH₂-NH-CO-(CH₂)_n5-^#，其中m18为0-3，n5为0或1，条件是m18+n5＝0-3；

^#-(CH₂)_m19-NH-CO-CH₂-NH-CO-(CH₂)_n6-^*，其中m19为0-3，n6为0或1，条件是m19+n6＝0-3；

^*-(CH₂)_m20-NH-CO-CH(CH₃)-NH-CO-(CH₂)_n7-^#，其中m20为0-3，n7为0或1，条件是m20+n7＝0-3；

^#-(CH₂)_m21-NH-CO-CH(CH₃)-NH-CO-(CH₂)_n8-^*，其中m21为0-3，n8为0或1，条件是m21+n8＝0-3；

^*-(CH₂)_m22-NH-CO-CH(CH₂-C(CH₃)₂)-NH-CO-(CH₂)_n9-^#，其中m22为0-3，n9为0或1，条件是m22+n9＝0-3；

^#-(CH₂)_m23-NH-CO-CH(CH₂-C(CH₃)₂)-NH-CO-(CH₂)_n10-^*，其中m23为0-3，n10为0或1，条件是m23+n10＝0-3；

^*-(CH₂)_m24-NH-CO-CH(CH(CH₃)C₂H₅)-NH-CO-(CH₂)_n11-^#，其中m24为0-3，n11为0或1，条件是m24+n11＝0-3；

^#-(CH₂)_m25-NH-CO-CH(CH(CH₃)C₂H₅)-NH-CO-(CH₂)_n12-^*，其中m25为0-3，n12为0或1，条件是m25+n12＝0-3；

^*-(CH₂)_m26-NH-CO-CH(CH₂(C₆H₅))-NH-CO-(CH₂)_n13-^#，其中m26为0-3，n13为0或1，条件是m26+n13＝0-3；

^#-(CH₂)_m27-NH-CO-CH(CH₂(C₆H₅))-NH-CO-(CH₂)_n14-^*，其中m27为0-3，n14为0或1，条件是m27+n14＝0-3；

^*-(CH₂)_m28-NH-CO-(CH₂)₃-NH-CO-(CH₂)_n15-^#，其中m28为0或1，n15为0或1，条件是m28+n15＝0-1；

^#-(CH₂)_m29-NH-CO-(CH₂)₃-NH-CO-(CH₂)_n16-^*，其中m29为0或1，n16为0或1，条件是m29+n16＝0-1；

^*-(CH₂)_m30-NH-CO-NH-(CH₂)_n17-^#，其中m30为0-5，n17为0-5，条件是m30+n17＝0-5；

^#-(CH₂)_m31-NH-CO-NH-(CH₂)_n18-^*，其中m31为0-5，n18为0-5，条件是m31+n18＝0-5；

^*-(CH₂)_m32-O-CO-NH-(CH₂)_n19-^#，其中m32为0-5，n19为0-5，条件是m32+n19＝0-5；

^#-(CH₂)_m33-O-CO-NH-(CH₂)_n20-^*，其中m33为0-5，n20为0-5，条件是m33+n20＝0-5；

^*-(CH₂)_m34-O-CO-O-(CH₂)_n21-^#，其中m34为0-5，n21为0-5，条件是m34+n21＝0-5；

^*-(CH₂)_m35-NH-CO-(CH₂)_n22-NH-(CH₂)_p1-，其中m35为0-4，n22为0-4，p1为0-4，条件是m35+n22+p1＝0-4；和

^*-(CH₂)_m36-NH-CO-(CH＝CH)-CO-NH-(CH₂)_n23-^#，其中m36为0-2，n23为0-2，条件是m36+n23＝0-2；

其中*和^#反映X¹在环结构中的结合位置；和

X²不存在，是氢，或者是选自以下的氨基酸或氨基酸序列：G¹⁴、K¹⁴、F¹⁴、SEQ ID NO:1[Y¹RQSMNNFQGLRSF¹⁴]、SEQ ID NO:2[R²QSMNNFQGLRSF¹⁴]、SEQ ID NO:3[Q³SMNNFQGLRSF¹⁴]、SEQ ID NO:4[S⁴MNNFQGLRSF¹⁴]、SEQ ID NO:5[M⁵NNFQGLRSF¹⁴]、SEQ ID NO:6[N⁶NFQGLRSF¹⁴]、SEQ ID NO:7[N⁷FQGLRSF¹⁴]、SEQ ID NO:8[F⁸QGLRSF¹⁴]、SEQ ID NO:9[Q⁹GLRSF¹⁴]、SEQ ID NO:10[G¹⁰LRSF¹⁴]、SEQ ID NO:11[L¹¹RSF¹⁴]、SEQ ID NO:12[R¹²SF¹⁴]和SEQ ID NO:13[S¹³F¹⁴]，其中SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:13中的任一个从所述序列的F¹⁴通过酰胺键共价连接到式(I)的氨基酸序列的N末端G¹⁵，其中X²的任一氨基酸可以任选地被天然或非天然的氨基酸替换；

其中A为L-丙氨酸；R为L-精氨酸；N为L-天冬酰胺；D为L-天冬氨酸；Q为L-谷氨酰胺；G为L-甘氨酸；H为L-组氨酸；I为L-异亮氨酸；L为L-亮氨酸；K为L-赖氨酸；M为L-甲硫氨酸；F为L-苯丙氨酸；P为L-脯氨酸；S为L-丝氨酸；T为L-苏氨酸；Y为L-酪氨酸；V为L-缬氨酸；

X³不存在，或为与X²的任一氨基酸的N-末端或侧链官能团、G¹⁵的N-末端或Z共价连接的异源部分；

Z不存在，或是共价结合在X²的任一氨基酸的N末端或G¹⁵的N末端与X³之间的可切割接头，或在X²的任一氨基酸的侧链官能团与X³之间的可切割接头，

其中如果X³不存在，则Z也不存在，并且X²是氢或如上所定义的X²的氨基酸或氨基酸序列；

其中如果X³是异源部分，则X²不存在或是如上所定义的X²的氨基酸或氨基酸序列；

X⁴是氨基序列*[D³⁵ K³⁶ D³⁷ K³⁸ D³⁹ N⁴⁰ V⁴¹]#，其中所述序列的至少一个氨基酸可以任选地被天然或非天然氨基酸替换，并且其中*表示与T³⁴的结合位点，#表示与A⁴²的结合位点，或X⁴是根据式(A)的部分，其中*表示与T³⁴的结合位点，#表示与A⁴²的结合位点

其中X⁶、X⁷、X⁸、X⁹和X¹⁰彼此独立地不存在或为选自以下的氨基酸：L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天冬氨酸、L-谷氨酰胺、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-酪氨酸或L-缬氨酸，

其中k1为1、2、3或4，

其中k2为0、1、2、3、4、5、6、7或8，

其中k3为1、2、3或4，

X⁵是氨基序列*[R⁴⁴ S⁴⁵ K⁴⁶ I⁴⁷ S⁴⁸]^#，其中该序列可以任选地包括至少一个被天然或非天然氨基酸替换的氨基酸，并且其中*表示与P⁴³的结合位点，^#表示与P⁴⁹的结合位点，或X⁵是根据式(B)的部分，其中*和^#反映X⁵在氨基酸链中的结合位置，并且其中*表示X⁵与P⁴³的结合位点，^#表示与P⁴⁹的结合位点，

其中X¹¹选自

^*-(CH₂)_p1-S-(CH₂)_r1-^#，其中p1为0-6，r1为0-6，条件是p1+r1＝0-6；

^*-(CH₂)_p2-O-(CH₂)r₂-^#，其中p2为0-6，r2为0-6，条件是p1+r2＝0-6；

^*-(CH₂)_p3-^#，其中p3为1-8；

^*-(CH₂)_p4-CO-NH-(CH₂)_r4-^#，其中p4为0-4，r4为0-4，条件是p4+r4＝0-6；

^#-(CH₂)_p5-CO-NH-(CH₂)_r5-^*，其中p5为0-4，r5为0-4，条件是p5+r5＝0-6；

其中*和^#反映X¹¹在环结构中的结合位置；

其中式(I)中氨基酸的编号是指相应的人肾上腺髓质素(ADM)序列；

其中如果X³不是二羧酸，则至少X⁴是如上所定义的式(A)的部分和/或X⁵是如上所定义的式(B)的部分。