[发明专利]皮肤伤口愈合和瘢痕预防的新材料

说明书

公开了用于防止或抑制瘢痕形成的方法和组合物。所述方法和组合物包括在缓释组合物中提供的TGF‑β抑制剂。

相关申请交叉引用

本申请要求2019年5月9日提交的美国临时专利申请第62/845648号的优先权，其通过引用整体并入本文。

政府支持声明

这项发明是在国家卫生研究院授予的批准号为R01OD023700的政府支持下完成的。政府对发明享有一定的权利。

发明背景

1.技术领域

本发明涉及医学、有机化学和病理学领域。

2.背景技术

瘢痕通常发生在深度创伤、严重烧伤或手术切口后。它可以对患者的生活质量产生深远的影响，并对医生提出了巨大的挑战。克服瘢痕的一种方法是，通过阻断转化生长因子-β(TGF-β)抑制胶原合成。然而，TGF-β抑制的时机至关重要，因为过早阻断信号会导致伤口愈合不良，而胶原合成峰值后阻断将限制瘢痕减少的效果。因此，我们开发了一种新型复合伤口光凝胶敷料，用于TGF-β抑制剂体内的定时释放。具体地，我们采用水包油包水(W/O/W)乳液蒸发法设计了一种含有聚(乳酸-共-羟基乙酸)邻硝基苯衍生物(PLGA-NB)的定时缓释药物递送胶囊系统。然后采用高效光触发亚胺交联反应，通过透明质酸邻硝基苯衍生物(HA-NB/HA-CDH)将胶囊植入到伤口组织中。这种简便的治疗被称为原位生成定时脉冲释放敷料(ISTD)，能在精确的时间点有效地降低成纤维细胞活性和胶原沉积，从而显著减少小鼠、兔和猪模型中的瘢痕形成。

除了非常微小的损伤，几乎所有的伤口都会导致不同程度的瘢痕形成。通常，大约在两周内愈合且只有少量胶原沉积的皮肤伤口不会形成瘢痕。但是，如果修复过程需要三到四周以上的时间，则可能会视情况产生各种瘢痕，如伸展纹、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕或萎缩性瘢痕。与正常皮肤相比，皮肤瘢痕的功能通常较差。例如，它们没有汗腺和毛囊，而且它们可能会引起瘙痒和疼痛的症状。¹此外，瘢痕可能有时会限制运动范围，并作为创伤事件的永久可见提醒。²

以往对瘢痕模型的研究使人们对瘢痕形成的病理生理学有了深刻的认识。TGF-β是瘢痕形成的主要调节因子之一，因为有现成的针对TGF-β的抑制剂，其成为瘢痕减少的策略的一个有吸引力的目标。然而，早期针对TGF-β的尝试因为忽视了药物递送的关键时机问题是不成功的。实际上，Mustoe等人已经证明了在受伤后第一周开始抗TGF-β抗体治疗，实际上会延迟伤口愈合而不会减少瘢痕，因为TGF-β是伤口早期愈合所必需的。相反，创伤后一周开始抑制TGF-β会减少瘢痕形成。因此，临床上需要制造一种敷料，允许在应用一周后脉冲释放TGF-β抑制剂。已经发明了许多其他的方法如涂层、多次压实。^4-8虽然这些方法可能潜在地用于在最佳时间点递送TGF-β抑制剂以减少瘢痕，但它们尚未就此目的得到验证。此外，它们需要复杂的三维微型工艺设备，这限制了其临床应用的潜力。

发明内容