[发明专利]一种5-氟尿嘧啶的组合物及其精制方法

说明书

本发明公开了一种5‑氟尿嘧啶的精制方法，包括以下步骤，将5‑氟尿嘧啶溶解在有机溶剂优选DMSO中，加热搅拌至溶解；滤液自然冷却至析出晶体；过滤，滤饼用极性溶剂洗涤以及抽干减压干燥的过程。采用这种新型的精制方法，可将5‑氟尿嘧啶中杂质的含量降低至0.01％以下，产品纯度99.98％以上，精制收率高于70％。另外本发明的精制方法工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种5-氟尿嘧啶有关物质的精制方法及其组合物。

背景技术

5-氟尿嘧啶(5-Fu，化学名称：5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，化合物I所示)由Duschinsky等人于1957年首次制得，1962年在美国上市，是一种重要的抗肿瘤药物，其作为抗代谢类抗肿瘤药物，可用于多种癌症的治疗，是临床一线化疗用药。5-氟尿嘧啶有着很好的临床治疗肿瘤的效果，目前备受各大制药公司的瞩目，而5-氟尿嘧啶精品的质量也是影响氟尿嘧啶原料药的关键。

5-氟尿嘧啶不仅是一个重要的抗肿瘤药物，还是制备卡培他滨等抗肿瘤药物的关键中间体，因此5-氟尿嘧啶原料药具有广阔的市场前景。

目前，合成5-氟尿嘧啶有以下几种途径：

直接氟化法：70年代元素氟与有机化合物的反应被广泛研究后，直接氟化制备5-氟的方法也应运而生。该法主要以尿嘧啶、胞嘧啶、乳清酸等为原料，以惰性气体(N₂，He)稀释的F₂或活泼型的含氟化合物(SF₆，CF₃OF，FOSO₂F，C₁₉XeF₆，CsSO₄F等)为氟源，在酸性溶剂中反应生成相应的中间体，经后处理得到5-Fu。该方法虽然简单，但因氟气价格较贵，或者使用到腐蚀性或者毒性较大的氟源，该方法没有在国内较为广泛的使用。

缩合环化法：此法是最早合成5-氟尿嘧啶的方法，也是目前国内大多数生产氟尿嘧啶的厂家所采用的合成方法。该方法有多种路线，经过不断优化，较为成熟的路线如下所示：

以氟乙酸甲酯为原料，在甲醇钠的甲苯溶液中与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐，此中间体不经分离直接与O-甲基异脲硫酸盐环合得2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，然后在稀盐酸中水解为5-氟尿嘧啶。该路线具有原料相对于价廉易得、反应条件简单温和、无需柱层析等众多优点，故为国内大多企业所采用，在国内得到普遍应用。其它方法则从含氮杂环，特别是嘧啶环的衍生物出发，原料难得，不适合工业生产。

上述方法制备而得的5-氟尿嘧啶原料药中有多个杂质，其理化性质与成品非常接近，除去这些杂质比较困难，所以各国对与5-氟尿嘧啶原料药的质量标准采用的均为较低的标准，如：中国药典2015版，第715页，对于5-氟尿嘧啶中相关物质的规定为单个杂质含量少于0.5％，总杂质少于0.75％；European Pharmacopeia 9.2中，对于5-氟尿嘧啶相关物质的规定为单个杂质少于0.1％，总杂质少于0.5％。经过详尽的文献检索，我们发现大多数文献是对与氟尿嘧啶合成路线的论述，而关于其精制方法却鲜有报道，如专利申请CN10796399A中报道，纯度达到了99.82％，但是产品中仍然包含有0.18％的杂质；尤其是二氢嘧啶-2，4，5(3H)-三酮(以下简称杂质B)和5-甲氧基尿嘧啶(以下简称杂质D)这两种杂质难以除去，杂质B和杂质D的结构分别如下：

许多药物候选物，因不需要的杂质对人体代谢的无法预料的影响或毒性而在试验中失败，因此在研发早期，即原料药阶段消除这类杂质是非常重要的。