[发明专利]使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮治疗非霍奇金淋巴瘤的方法

说明书

本文提供了单独使用或与利妥昔单抗组合使用2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑4‑((2‑氟‑4‑((3‑吗啉代氮杂环丁烷‑1‑基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚‑1,3‑二酮或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体或其药学上可接受的盐治疗、预防或管理非霍奇金淋巴瘤的方法。

本申请要求2019年4月12日提交的第62/833,432号美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文作为参考。

领域

本文提供用于治疗、预防或管理非霍奇金淋巴瘤的方法，该方法单独使用或与利妥昔单抗组合使用2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲基)苄基)氨基)异二氢吲哚-1,3-二酮，或其对映异构体、对映异构体混合物、互变异构体、同位素变体(isotopolog)或其药学上可接受的盐。

背景

癌症的主要特征在于源自给定正常组织的异常细胞数量的增加、这些异常细胞对邻近组织的侵袭或恶性细胞向局部淋巴结和远端部位的淋巴性或血源性传播。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，其开始于较小的肿瘤前变化，这可能在某些情况下进展至瘤形成。肿瘤性病灶可能进行克隆演变并发展一种逐增的侵袭、生长、转移和异质性的能力，尤其是在该肿瘤细胞逃避了宿主的免疫监视的条件下。目前的癌症治疗可能包括手术、化疗、激素治疗和/或放射治疗，以根除患者体内的肿瘤细胞。Rajkumar等人在Nature Reviews Clinical Oncology 11,628–630(2014)中讨论了癌症治疗的最新进展。

对患者来说，目前所有的癌症治疗方法都可能有显著的缺点。例如，手术可能会由于患者的健康而无法实施或可能是患者不可接受的。另外，手术可能无法彻底清除肿瘤组织。放射疗法只有当肿瘤组织显示出对辐射比正常组织更高的灵敏度时才有效。放射疗法也可经常引起严重的副作用。激素疗法很少作为单一药物使用。虽然激素疗法可能有效，但是它经常在其他治疗方法已除去大部分癌细胞之后被用于预防或延缓癌症的复发。

对于化疗，有多种可用于治疗癌症的化疗剂。许多癌症化疗剂通过抑制DNA合成(通过直接或间接地抑制脱氧核糖核苷三磷酸前体的生物合成)而起作用，以防止DNA复制和伴随的细胞分裂。Gilman等人，Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第10版(McGraw Hill,纽约)。

尽管有多种化疗剂可用，但化疗仍有很多缺点。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编辑,第12章,第10节,1998。几乎所有的化疗剂都是有毒的，而且化疗引起显著并且通常是危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即使组合施用化疗剂，许多肿瘤细胞还是对化疗剂具有抗性或产生抗性。事实上，对治疗方案中使用的特定化疗剂具有抗性的这些细胞往往被证明是耐其他药物的，即使这些药剂以不同于在特定的治疗中所使用的那些药物的机制起作用。这种现象被称为多药耐药性。由于耐药性，许多癌症对标准化疗治疗方案证明或出现了难治性。

对美国男性和女性来说，非霍奇金淋巴瘤(NHL)都是第五常见的癌症。2012年，全世界约有385,700名患者被诊断为NHL，且约有199,700名患者死于该病。Torre,L.A.等人Global cancer statistics,2012；CA Cancer J.Clin.65,87-108(2015)。NHL是一种异质性疾病，包括多种B细胞和T细胞淋巴瘤亚型，其共同构成美国所有新癌症病例的约4％，占癌症相关死亡的3％。大多数NHL(80％-90％)源于B细胞，其余的绝大多数是T细胞淋巴瘤。NHL的常见亚型包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)。