[发明专利]用于治疗涉及生物膜的细菌感染的阿法比星

说明书

本发明涉及阿法比星在治疗涉及生物膜的细菌感染的方法中的应用，其中所述方法包括将阿法比星与选自脂肽、糖肽和林可酰胺的至少一种其它试剂如达托霉素和/或万古霉素组合施用于患者。

技术领域

本发明涉及细菌感染的治疗。更具体地，本发明提供了用于治疗细菌感染的手段和方法，其中所述细菌被组织在生物膜中且优选含有葡萄球菌属细菌或由其组成的生物膜。为了实现所需的治疗效果，本发明依赖于阿法比星和选自由脂肽、糖肽和林可酰胺或其组合组成的组的至少一种其它试剂的组合。

背景技术

细菌可能以分离的形式(有时也称为浮游状态)在人体内存活。然而，细菌也可能形成生物膜，即细胞簇群落通常附着在固体的天然或异物表面上，例如牙科材料、医疗植入物(例如假体关节)等等。生物膜内有一定的组织程度，包括形成水通道作为递送营养物和去除代谢废物的循环系统。此外，细菌包埋在细胞外基质中，细胞外基质通常由多糖、蛋白质、磷壁酸、脂质和细胞外DNA组成。

人类免疫系统通常无法成功根除此类生物膜介导的感染，而且众所周知，涉及生物膜的细菌感染难以治疗，大多数可有效治疗浮游状态的细菌的抗生素药物针对生物膜介导的同一细菌的感染显示无效。这被认为是由生物膜包埋的细菌的不同防御机制的组合引起的，例如：

·细胞外基质阻止或阻碍药物进入细菌；

·组织在生物膜中的至少一些细菌被认为处于缓慢生长或非生长状态，其中很少或没有细胞外物质进入细胞；

·生物膜被认为包含具有不同抗性水平的不同细菌亚群；这提高了生物膜的至少一些亚群在抗生素药物攻击下存活的机会；

·生物膜内的细胞还可能依赖其他防御机制，例如某些基因的过度表达和对有害环境条件的应激反应。这些其他防御机制也可能在生物膜的不同亚群中有所不同。

因此，目前对于生物膜介导的细菌感染只有非常有限的治疗选择。当前抗生物膜治疗的护理标准依赖于利福平作为基石。然而，利福平的使用受到其毒性和患者不耐受的阻碍。此外，利福平单药治疗经常导致细菌耐药性的产生，这使得治疗无效，并使患者无法获得次佳治疗选择或没有治疗选择。此外，治疗由利福平抗性葡萄球菌引起的感染还涉及将外科手术转变为更复杂冗长的方案。

葡萄球菌的利福平抗性率因患者人群和国家而异。根据欧洲抗微生物药敏试验委员会2016年的数据，比率为0.5％至17％。然而，至少在一些国家，包括白俄罗斯、黑山、塞尔维亚和土耳其，侵袭性金黄色葡萄球菌临床分离株的利福平抗性水平已达到14％至24％。此外，利福平不耐受和毒性以及抗性可占所有急性葡萄球菌假体关节感染的25％，而从医疗植入物感染(更具体地，假体关节感染)中分离出的表皮葡萄球菌中，对利福平的抗性可高达39％。

凝固酶阴性葡萄球菌(CoNS)，尤其是表皮葡萄球菌(人类上皮表面最常见的共生体)已成为重要的机会性病原体。目前，表皮葡萄球菌是导管相关血流感染和早发性新生儿败血症的主要病原体。它也是生物医学装置相关感染的常见原因。这些感染的治疗挑战正越来越多地被认识到，因为绝大多数医院内表皮葡萄球菌感染可表现为多重耐药性(例如对β-内酰胺、氟喹诺酮和利福平的抗性)，并且由于其生物膜形成而在本质上可能是慢性的。

为了降低诱导利福平抗性的风险，尤其是在与医疗植入物相关的生物膜介导感染的情况下，护理治疗标准依赖于涉及利福平和第二抗生素药物的药物组合。第二抗生素药物通常选自萘夫西林、苯唑西林、头孢唑啉、万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、环丙沙星、左氧氟沙星、复方新诺明、米诺环素、强力霉素、口服第一代头孢菌素如头孢氨苄或者抗葡萄球菌青霉素如双氯西林、克林霉素、替考拉宁或梭链孢酸。然而，由于利福平和这些第二抗生素与特定的毒性相关，目前使用的利福平联合治疗会导致累积性不良事件。