[发明专利]用于治疗肿瘤的药物组合物

说明书

包含艾日布林或其药学上可接受的盐的脂质体组合物与PD‑1拮抗剂的组合施用表现出意料之外的抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗肿瘤的药物组合物。

背景技术

式(I)所表示的艾日布林(Eribulin)被用作乳癌和软组织肿瘤的治疗剂。

专利文献1披露了艾日布林或其药学上可接受的盐以及其生产方法。专利文献2和3披露了艾日布林和作为其甲磺酸盐(甲烷磺酸盐)的甲磺酸艾日布林的生产方法。专利文献4披露了通过向患者施用艾日布林或其药学上可接受的盐来抑制该患者的癌症生长的方法。专利文献5披露了通过与特定的第二抗癌剂组合向患者施用艾日布林或其药学上可接受的盐来治疗该患者的癌症的方法。专利文献6披露了通过与第二治疗手段组合向患者施用艾日布林或其药学上可接受的盐来治疗该患者的癌症的方法。专利文献7和8披露了包含甲磺酸艾日布林的脂质体组合物。专利文献9披露了用于治疗乳癌的方法，该方法包括施用艾日布林或其药学上可接受的盐以及程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)拮抗剂的组合。

PD-1被认为是维持免疫调节和外周耐受的重要因子。PD-1在初始T细胞、B细胞和NK T细胞中适度地表达，通过淋巴细胞、单核细胞和骨髓细胞中的T/B细胞受体信号转导而被上调(非专利文献1)。同时，PD-L1在各种癌细胞、或T/B细胞、巨噬细胞、mDC、浆细胞样DC(pDC)、骨髓肥大细胞等中表达。

两种已知的PD-1配体，即PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)在各种组织中产生的人癌症中表达。例如在卵巢癌、肾癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌和黑色素瘤的大量样品组中，在不考虑随后治疗的情况下，PD-L1表达显示出与预后不良和总存活期减少有关(非专利文献2至13)。类似地，已发现肿瘤浸润淋巴细胞中PD-1表达的特征在于乳癌和黑色素瘤中具有功能受损的T细胞(非专利文献14至15)，并且与肾脏癌的预后不良有关(非专利文献16)。因此，提出了阻断癌细胞带来的免疫抑制机制，如表达PD-L1的肿瘤细胞与表达PD-1的T细胞相互作用，从而对肿瘤产生免疫应答。

抑制PD-1与PD-1的配体PD-L1和PD-L2中的一个或两个之间的相互作用的几种单克隆抗体正在进行临床开发用于癌症治疗。已经提出，这种抗体的功效在与另一种获得许可或实验性的癌症疗法(例如放射、手术、化疗剂、靶向疗法、抑制肿瘤中失调的另一种信号传导通路的药剂、以及另一种免疫刺激剂)组合施用时可能增强。

引用列表

专利文献

专利文献1：WO 99/65894

专利文献2：WO 2005/118565

专利文献3：WO 2011/094339

专利文献4：美国专利号6469182

专利文献5：美国申请公开号2006/104984

专利文献6：美国专利号6653341

专利文献7：WO 2010/113984

专利文献8：WO 2017/188350

专利文献9：WO 2016/141209

非专利文献

非专利文献1：Sharpe,A.H,Wherry,E.J.,Ahmed R.,and Freeman G.J.,Thefunction of programmed cell death 1and its ligands in regulating autoimmunityand infection.[程序性细胞死亡1及其配体在调节自身免疫和感染中的功能]NatureImmunology[自然免疫学](2007)；8:239-245。