[发明专利]抗微生物剂

说明书

一种根据式(I)或式(Ia)的化合物以及包含该化合物的组合物，用作抗微生物剂：其中，X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地选自：N、O、S；Y₁和Y₂各自独立地选自：N、O、S、C(R_a)；M₁和M₂各自为金属中心；R₁、R₂、R₃、R₄和R_a各自独立地选自：氢、烷基、烯基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代芳基、羟基、烷氧基、羧酸、氨基、酰氨基、硝基或其组合；A₁、A₂、A₃和A₄各自为双齿配体；以及环D₁和D₂各自独立地包含一个或多个选自N、O、S、C(R_a)的杂原子；其中所述化合物用作抗微生物剂。

技术领域

本发明涉及用于治疗微生物感染，特别是细菌感染的化合物。本发明还描述了新的化合物、制备所述化合物的方法以及治疗由抗微生物感染引起的疾病和病症的方法。

背景技术

多吡啶钌(II)配合物虽然已作为成像探针和抗癌治疗的先导物得到了许多研究，但最初的生物学研究集中在其作为抗微生物剂的潜力上。在许多方面都超前于时代的工作中，Dwyer小组证明了含有甲基化苯基配体的[Ru(phen)₃]²⁺(phen＝1,10-菲咯啉)的亲脂性衍生物对一系列细菌特别是革兰氏阳性菌具有活性，这些细菌无法对这些结构发展出耐药性。由于发现这些配合物的最小抑制浓度(MIC)与当代商用抗菌剂相比相对较高，故这项工作没有进一步开展。然而，在由于抗微生物耐药性(AMR)增加而迅速出现的全球健康危机的现代背景下，这类结构的活性正在被重新审视。

最近发现，使用不同长度的柔性亚甲基连结体将[Ru(phen)₃]²⁺单元栓系在一起，会产生具有相当高活性(低MIC)的配合物。这些化合物的活性机理仍在探索中。有研究猜测它们积聚在核糖体处而引起多核糖体缩合，但也有人认为这类化合物的细胞摄取和抗菌活性是由于它们的跨膜能力。然而，除一个涉及单核配合物的值得注意的例子外，这些体系对革兰氏阴性菌例如大肠杆菌表现出较低的活性。事实上，致病性革兰氏阴性菌是一个特别有害的AMR问题。例如，在最近的报告中，世界卫生组织宣布后抗生素时代“在21世纪非常可能成为现实”，并将革兰氏阴性铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌和肠杆菌科成员(其构成严重医源性感染的ESKAPE组的大部分)确定为其“优先研发病原体名单”中的三种1级优先(关键)病原体。缺乏新的治疗先导物加剧了情况的紧迫性：已超过50年没有针对革兰氏阴性病原体的新抗生素获得批准，自2010年以来，只有一种新化合物已通过第一阶段试验进入抗生素流水线。这种形势促使人们呼吁在寻找化学先导物时增加化学多样性。也有人认为，缺乏全新的分子“起点先导物”是抗生素探索的最大障碍。

已经有一些将钌配合物作为细菌物种显像剂的研究，特别是用于共聚焦显微镜中(参见例如WO2009/050509)。然而，到目前为止，还未发现实质有效的钌配合物能够构成新类别的抗生素和/或抗微生物剂的基础。

本发明旨在解决或至少改善该问题。

发明内容

在本发明的第一方面，提供一种根据式(I)或式(Ia)的化合物：

其中，

X₁、X₂、X₃和X₄各自独立地选自：N、O、S；

Y₁和Y₂各自独立地选自：N、O、S、C(R_a)；

M₁和M₂各自为金属中心；