[发明专利]用于治疗肿瘤的抗-CD73、抗-PD-L1抗体和化疗

说明书

本披露涉及针对CD73或其抗原结合片段的单克隆抗体，以及此类抗体或其抗原结合片段在肿瘤治疗中的用途。本披露还涉及用于治疗肿瘤的方法，该方法包括与针对程序性死亡配体1(PD‑L1)(也称为B7同源物1(B7‑H1))的单克隆抗体或其抗原结合片段组合，向有需要的患者施用抗‑CD73抗体或其抗原结合片段。本披露还涉及用于治疗肿瘤的方法，该方法包括与PD‑L1抗体或其抗原结合片段和化疗组合，向有需要的患者施用抗‑CD73抗体或其抗原结合片段。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年4月2日提交的美国专利申请序列号62/828,177的权益，将其全部内容通过引用结合在此。

技术领域

本披露涉及针对抗分化群[CD]73(CD73)或其抗原结合片段的单克隆抗体，以及此类抗体或其抗原结合片段在肿瘤治疗中的用途。本披露还涉及用于治疗肿瘤的方法，该方法包括与针对程序性死亡配体1(PD-L1)(也称为B7同源物1(B7-H1))的单克隆抗体或其抗原结合片段组合，向有需要的患者施用抗-CD73抗体或其抗原结合片段。本披露还涉及用于治疗肿瘤的方法，该方法包括与PD-L1抗体或其抗原结合片段和/或化疗组合，向有需要的患者施用抗-CD73抗体或其抗原结合片段。

背景技术

在许多组织中普遍表达CD73或外-5′-核苷酸酶(5′-NT)。此蛋白通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)键锚定于细胞膜，具有外酶活性并且在信号转导中起作用。CD73的主要功能是将对于细胞来说通常是不能渗透的细胞外核苷酸(例如，5′-AMP)转化为其对应的可容易进入大部分细胞的核苷酸(例如，腺苷)。通过AMP的去磷酸化作用CD73产生腺苷显示可调节许多组织中的腺苷受体接合，表明腺苷在细胞保护、细胞生长、血管生成以及免疫抑制中发挥功能，并且也在肿瘤发生中起作用。

CD73在肿瘤细胞上的表达已在包括结直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、白血病、淋巴瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、甲状腺癌、食道癌、前列腺癌和乳腺癌的若干类型的癌症中有报导。提高的CD73表达与肿瘤侵袭、转移、和减少患者存活时间相关。CD73产生免疫抑制的环境，由增加的腺苷水平表征，其促进癌症的发展和进展。显然，CD73表达与黑色素瘤和乳腺癌中的促转移表型关联。

程序性死亡配体1(PD-L1)也称为B7H1，是40kDa的跨膜蛋白，在抗癌免疫力中是主要的屏障。PD-L1与程序性死亡受体(PD-1)的结合使T细胞失活，保护肿瘤细胞并抑制免疫系统的检测，从而允许癌细胞不受约束地增殖。PD-L1还与CD80(一种共刺激分子)结合。多种致瘤的和活化的免疫细胞类型天然表达PD-L1，包括抗原呈递细胞、巨噬细胞、单核细胞、B细胞、T细胞和非造血细胞。此外，炎性细胞因子诱导PD-L1表达；包括干扰素γ(IFNγ)。活化的T细胞产生IFNγ，这是PD-L1最有效的诱导剂。IFNγ进而诱导PD-L1表达，促进肿瘤保护，这种机制被称为适应性免疫抵抗。

免疫检查点抑制剂作为癌症疗法具有很大潜力。然而，免疫检查点抑制的临床效益是适度的。一个可能的解释是肿瘤使用不重叠的免疫抑制机制以促进免疫逃避。因此，需要用以减少肿瘤介导的免疫抑制的改进的组合物和方法。

发明内容

本发明提供了一种治疗人类患者肿瘤的方法，该方法包括向该患者施用奥来鲁单抗(oleclumab)或其抗原结合片段。在特定的实施例中，以750-3000mg的剂量施用奥来鲁单抗或其抗原结合片段。在特定的实施例中，以40mg/kg的剂量施用奥来鲁单抗或其抗原结合片段。

本披露还提供了一种治疗人类患者肿瘤的方法，该方法包括向该患者施用奥来鲁单抗或其抗原结合片段和德瓦鲁单抗(durvalumab)或其抗原结合片段。

本披露还提供了一种治疗人类患者肿瘤的方法，该方法包括向该患者施用奥来鲁单抗或其抗原结合片段和化疗。

在一些方面，治疗人类患者肿瘤的方法包括向该患者施用奥来鲁单抗或其抗原结合片段。