[发明专利]使用奥贝胆酸诊断和治疗肝病的方法

说明书

本公开内容涉及使用奥贝胆酸(obeticholic acid)治疗多种疾病和状况的方法。在某些情况下，疾病和状况是慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由于进行性纤维化引起的肝损伤或肝纤维化。

相关申请

本申请要求于2019年3月26日提交的美国临时申请第62/824,254号的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。

背景

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)被认为是代谢综合征的肝脏表现，代谢综合征是与内脏肥胖相关并且特征为胰岛素抵抗、血脂异常和高血压的一系列密切相关的临床特征。NAFLD是西半球慢性肝病最常见的原因，并且预期其患病率上升。NAFLD被认为由一系列组织学定义的疾病代表，其从单纯脂肪变性发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH的特征是肝细胞损伤、炎症和进行性纤维化，潜在引起肝硬化、肝失偿(hepaticdecompensation)、肝细胞癌(HCC)和肝相关死亡。在NASH的所有组织学特征中，纤维化被认为是不良临床结果的最强预测物。

目前尚不存在经批准的用于治疗NASH或由于NASH引起的代偿的肝硬化的疗法，也尚不存在公认的护理标准。由于没有靶向潜在病理生理学的经批准的治疗，目前用于具有肝硬化的NASH患者的治疗策略变得很大程度上为支持性的。因此，开发能够逆转纤维化或防止纤维化进展为肝硬化的有效疗法是至关重要的，其目标是降低肝硬化继发的并发症，最终改善生活质量和无肝移植生存。

奥贝胆酸(obeticholic acid)(OCA)是一种修饰的胆酸和法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)激动剂。OCA的有效FXR激动剂作用使其成为用于NASH的有吸引力的治疗剂，原因是其多种FXR介导的作用，包括增加胰岛素敏感性、葡萄糖和脂质代谢、保护肝细胞免受胆酸诱导的细胞毒性、在肝脏和血管系统中的抗炎性作用以及预防和逆转肝纤维化。非临床研究已经显示出FXR激动作用在伴有纤维化的NASH和由于NASH引起的代偿的肝硬化中的若干潜在有益性质。

概述

本公开内容涉及使用奥贝胆酸治疗疾病或状况的方法。在某些情况下，疾病或状况是慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由于进行性纤维化引起的肝损伤或肝纤维化。在另一种情况下，疾病是NASH。在仍然其他情况下，疾病或状况是实体瘤癌症，诸如例如肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)或胆管癌)。本文还提供了用于治疗本文描述的疾病或状况的施用奥贝胆酸的新给药方案。

本公开内容的第一方面涉及一种治疗有相应需要的受试者中的本文描述的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。

本公开内容的另一方面涉及一种治疗有相应需要的受试者中的NAFLD的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。

本公开内容的另一方面涉及一种治疗有相应需要的受试者中的NASH的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。

本公开内容的另一方面涉及一种减缓或逆转有相应需要的受试者中的NASH的进展的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。

本公开内容的另一方面涉及一种减缓或逆转有相应需要的受试者中的肝纤维化的进展的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。

本公开内容的另一方面涉及一种减缓或逆转有相应需要的受试者中的肝硬化(例如，代偿的肝硬化)的进展的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物。