[发明专利]改性的花青染料及其缀合物

说明书

本发明涉及光学成像领域。更特别地，本发明涉及特征在于改善的物理化学和生物学性质的花青家族的化合物，及其与其生物配体的缀合物。本发明还涉及这些化合物作为光学诊断剂在实体瘤的成像或治疗中的用途，涉及其制备方法和涉及包含其的组合物。

技术领域

本发明涉及光学成像领域。更特别地，本发明涉及特征在于改善了物理化学和生物学性质的花青家族的化合物，以及它们与其生物学配体的缀合物。本发明还涉及这些化合物作为光学诊断剂在实体瘤的成像或治疗中的用途，涉及其制备方法和涉及包含其的组合物。

背景技术

染料是在光激发时吸收特定波长的光子并通常在较长波长处根据量子效率重新发射该能量一部分的化学实体。特别地，花青染料是荧光有机分子，其特征在于跨越多次甲基(polymethine)桥并被限制在两个氮原子之间的离域电子系统。其中一些具有有利的光学性质、低毒性和在水性介质中良好的溶解性，可以用作生物医学成像的造影剂。

目前用于生物医学成像的荧光分子，例如吲哚花青绿(ICG)、荧光素、亚甲蓝和5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)，由于不同的归巢机制(homing mechanisms)，被动扩散到组织中并可能积累在病理区域中。荧光团如荧光素和ICG通过被动扩散及高通透性和滞留(EPR)效应的组合分布在肿瘤组织中(Onda N.等人,Int J Cancer 2016,139,673-682)。代谢中间产物如5-ALA积累在代谢增强的组织中(Stummer W.等人,Neurosurgery 2015,77(5),663-673)。其它不针对特定分子靶的荧光团，按照对比度增强的X-射线或磁共振成像的原理，利用肿瘤生理特性(即，增强的灌注和渗透性)产生图像对比度(Licha等人,Photochemistryand Photobiology,2000,72(3),392-398)。通常，这些荧光造影剂需要相对大的质量剂量以便恰当地显像。此外，假阳性和假阴性是与它们的使用相关的常见临床发现(Tummers Q.等人,PlosOne 2015)。

用于光学成像的其它造影剂正在开发中，其利用与载体部分缀合的染料的用途，靶向过表达的肿瘤受体，以提高检测的灵敏性和特异性(Achilefu S.等人,J Med Chem2002,45,2003-2015)。

然而，染料-生物分子缀合物的体内行为可受到荧光部分的生物学性质的强烈影响。例如，花青Cy5的小结构修饰强烈调节相关生物缀合物在肿瘤和脱靶组织中的积累(Bunschoten A.等人,Bioconjugate Chem.2016,27,1253-1258)。具有低非特异性积累和对靶组织的高选择性的荧光造影剂将优选应用于活生物体中。

以Institute fur Diagnostikforschung GmbH的名义的US6,913,743B2公开了例如使用新型水溶性染料及其生物分子加合物作为造影介质的体内诊断方法。

以Bracco Imaging SpA的名义的WO2018/189136和WO2016/097317公开了在手术中成像中用于肿瘤边缘的划界的化合物DA364。这样的化合物是与磺基-Cy5.5染料缀合的基于氮杂-双环烷烃的环状RGD肽。

与cRGD肽连接的ICG缀合物的实例公开在Capozza等人，Photosoustics，2018，11，36-45中，其中它用于肿瘤的光声成像。