[发明专利]包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性BCL-2抑制剂

说明书

公开包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性BCL‑2抑制剂，具体公开式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物。还公开该化合物以及包含该化合物的药物组合物在治疗与抗凋亡蛋白BCL‑2相关疾病例如癌症中的用途。

相关申请的引用

本申请要求于2019年05月24日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910439955.X号中国专利申请的优先权和权益及于2019年09月29日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910933552.0号中国专利申请的优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入文本中。

技术领域

本申请涉及选择性抑制抗凋亡蛋白BCL-2的化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及其在治疗与抗凋亡蛋白BCL-2相关疾病例如癌症中的用途。

背景技术

BCL-2蛋白分为三个家族：BCL-2家族(其家族成员包括BCL-2、BCL-XL等)、BAX家族和BH3-only家族，其中BCL-2家族起着抗细胞凋亡的作用，后两个家族的成员起着促细胞凋亡的作用。

抗细胞凋亡BCL-2族蛋白与许多疾病有关并且正被研究作为潜在的治疗药物目标。用于介入疗法的此类目标包括，例如，BCL-2族蛋白BCL-2和BCL-XL等。最近，BCL-2族蛋白的抑制剂已经报道于WO2012071374、WO2010138588、WO2010065865。虽然其中教导了具有对靶蛋白高结合的抑制剂，但化合物结合亲合力仅仅是许多待考虑的参数之一。一个目标是产生这样的化合物：其相对于另一种蛋白，优先地结合到一种蛋白，即对其的选择性。为显示这种选择性，周知的是化合物显示对特定的蛋白的高结合亲合力，以及对另一成员的较低的结合亲合力。

已经公开的BCL-2抑制剂，它们相对于抗细胞凋亡BCL-XL蛋白及抗细胞凋亡BCL-2蛋白选择性不高，并且由此产生较大可能性的副作用，其特征为抑制抗细胞凋亡BCL-XL蛋白，产生如血小板减少等副作用。

本申请包括一系列化合物，相对于抗细胞凋亡BCL-2蛋白及抗细胞凋亡BCL-XL蛋白，其显示出较高的选择性，且抑制抗细胞凋亡BCL-2蛋白活性方面也具有较好性能。同时，还具有较好的肝微粒体稳定性，以及优化的药代动力学参数，具有更好的成药前景。

发明详述

一方面，本申请涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹选自C_1-6烷基；

R²选自R³或-C_1-6亚烷基-R³；

R³选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被一个或两个选自以下的基团取代：3-6元杂环烷基、C_3-6环烷基、-COR^a、-SO₂R^b、或任选地被卤素取代的C_1-6烷基；

R^a或R^b分别独立地选自H、3-6元杂环烷基、C_3-6环烷基、或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被卤素、-CN、-N(C_1-6烷基)₂、-NHC_1-6烷基、或-OC_1-6烷基取代。

在一些实施方案中，结构片段选自在一些实施方案中，结构片段选自在一些实施方案中，结构片段选自

在一些实施方案中，结构片段选自在一些实施方案中，结构片段选自