[发明专利]基于皂苷的疫苗佐剂

说明书

已经制备了许多基于MS和天然皂苷的疫苗佐剂候选物。MS衍生物是通过酰胺形成反应，将末端官能化的侧链并入天然皂苷MS I和II的C3葡糖醛酸单元中而制备的；QS类似物通过多步有机合成而制备的。这些非天然皂苷显示出明显不同的免疫刺激活性谱，表明侧链、三萜类核和寡糖结构域的结构一起协调了每种皂苷对免疫应答的特征性增强。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年3月19日提交的题为“Saponin-Based Vaccine Adjuvants”的美国临时专利申请序列号62/820,477的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

关于美国政府提供资金的声明

本发明是根据美国国立卫生研究院授予的合同R01 GM120159在政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

背景技术

疫苗佐剂是与疫苗一起使用的物质，该物质用于增强宿主对疫苗引入的特定抗原的免疫反应(Brunner等人，(2010)Immunol.Lett.128：29-35；Kensil等人，(2004)Frontiers Biosci.9：2972-2988；Leroux-Roels G.(2010)Vaccine 28(增刊3)：C25-36；SharpLavelle(2012)《药理学与化学开发手册》John WileySons，Inc；第533-546页；WangW.(2011)World J.Vaccines 1：33-78；WeeratnaMcCluskie(2011)Recent Advan.VaccineAdjuvants第303-322页；CoxCoulter(1997)Vaccine 15：248-256；Klebanoff等人，(2010)Immunol.；Rev.239：27-44；Plotkin SA.(2005)Nat.Med.11：S5-S11；RappuoliAderem(2011)Nature 473：463-469；Kensil等人，(2005)Vaccine Adjuvants：Immunological andClinical Principles胡玛纳出版社，第221-234页)。

疫苗佐剂还将免疫系统调节为对某些病原体的期望应答。例如，QS-21，两种异构体的混合物，是FDA批准的佐剂，已知其具有增强平衡的Th1/Th2应答与抗原特异性CTL产生的能力，这对于针对细胞内病原体和癌症的疫苗很有价值(Ragupathi等人，(2011)ExpertRev.Vaccines 10：463-470；Deng等人，(2008)Angew Chem.Int.47：6395-6398；Kensil CR.(1996)Critical Revs.Therap.Drug Carrier Systs.13：1-55；Kensil等人，(1991)J.Immun.146：431-437)。它具有广泛的临床应用潜力，因此需求很高(Kensil等人，(1991)J.Immun.146：431-437)。QS-21的供应非常有限。这些天然产物是从智利中部暖温带的常绿树皂树(Quillaja saponaria Molina(QS))的树皮中分离出来的。然而，即使在当前需求下，对自然资源的过度开发依然导致生态和经济后果(Ragupathi等人，(2010)Vaccine 28：4260-4267)。此外，QS树皮提取物中QS-21的丰度低，并且其分离也很费力(Kensil等人，(1991)J.Immun.146：431-437；Ragupathi等人，(2010)Vaccine 28：4260-4267；Wang等人，(2005)J.Am.Chem.Soc.127：3256-3257)。QS-21还具有化学不稳定性的问题，这是由于其具有两个水解不稳定的酯部分，使其制剂复杂化；其剂量限制性毒性也使其无法达到完全效力。具有普通十二烷基侧链或具有末端羧基的侧链的QS-21类似物已显示具有不同的佐剂活性(Adams等人，(2010)《美国化学会志》132：1939-1945；Chea等人，(2012)《美国化学会志》134：13448-13457)。