[发明专利]抑制环AMP-应答元件结合蛋白(CREB)

说明书

本公开涉及由式(I)的盐和晶型构成的CBP/p300家族溴结构域的抑制剂的固体和盐形式。化合物可用于治疗与所述CBP/p300家族溴结构域的抑制相关联的疾病或病症。例如，本公开涉及用于抑制所述CBP/p300家族溴结构域的化合物和组合物、治疗与所述CBP/p300家族溴结构域抑制相关联的疾病或病症(例如，某些形式的癌症)的方法以及这些化合物的合成方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年3月15日提交的美国临时专利申请第62/819,482号的权益，所述美国临时专利申请据此通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本公开涉及化合物的固体和盐形式以及抑制腺病毒E1A蛋白的p300(也称为EP300和KAT3B)结合蛋白和/或环AMP-应答元件结合蛋白(CREB)(CBP，也称为KAT3A)(p300的一种细胞旁系同源物)的方法。所述化合物可用于治疗某些形式的癌症。

背景技术

CBP/p300是赖氨酸乙酰基转移酶，其催化乙酰基附接至组蛋白和其它蛋白质底物的赖氨酸侧链。p300(也称为EP300和KAT3B)是具有多个结构域的蛋白质，所述多个结构域与包括许多DNA结合转录因子在内的多种蛋白质结合。环AMP-应答元件结合蛋白(CREB)结合蛋白(CBP，也称为KAT3A)是p300的细胞旁系同源物。p300和CBP共享广泛的序列同一性和功能相似性，通常以CBP/p300提及。CBP/p300催化的组蛋白和其它蛋白质的乙酰化是基因激活的关键。在晚期人癌症诸如前列腺癌和人原发性乳腺癌标本中已经观察到升高的p300表达和活性。具有内在乙酰基转移酶酶促活性的CBP/p300的化学抑制比用小分子阻断转录因子更可行，因为转录因子的化学抑制剂的发现已被证明极具挑战性。

因此，需要用于抑制CBP/p300的新型且高效的化合物，其可用作治疗某些相关形式癌症的疗法。

发明内容

一方面，公开了式(I)化合物：

及其盐的非无定形固体形式。

另一方面，公开了具有式(II)的立体化学的化合物：

及其盐的固体形式。

在一些实施方案中，盐是选自盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和硫酸的酸加成盐。

附图说明

本申请包含附图以更好地理解本公开的原理：

图1.A是用于本文公开的固体形式的X射线粉末衍射分析的参数表。

图1.B是用于本文公开的固体形式的热重和差示扫描量热分析的参数表。

图1.C是用于本文公开的固体形式的动态蒸气吸附分析的参数表。

图1.D是用于本文公开的无定形游离碱化合物的HPLC分析的参数表。

图2是本文公开的A型、B型和C型盐酸加成盐形式的相对强度大于5％的X射线粉末衍射峰的表。

图3是本文公开的A型和B型对甲苯磺酸加成盐形式的相对强度大于5％的X射线粉末衍射峰的表。

图4是本文公开的A型苯磺酸加成盐形式的相对强度大于5％的X射线粉末衍射峰的表。

图5是本文公开的A型硫酸加成盐形式的相对强度大于5％的X射线粉末衍射峰的表。

图6是本文公开的A型结晶游离形式固体形式的相对强度大于5％的X射线粉末衍射峰的表。

图7是本文公开的A型盐酸加成盐形式、B型对甲苯磺酸加成盐形式和A型结晶游离形式的固体形式的动力学溶解度评估表。

具体实施方式