[发明专利]通过ATP-竞争性AKT抑制剂GDC-0068与E3连接酶配体的接合降解AKT及使用方法在审
| 申请号： | 202080027366.1 | 申请日： | 2020-04-08 |
| 公开（公告）号： | CN113645972A | 公开（公告）日： | 2021-11-12 |
| 发明（设计）人： | N·格雷;I·尤;T·张;E·费希尔;K·多诺万;E·埃里克森;A·托克 | 申请（专利权）人： | 达纳-法伯癌症研究所有限公司;贝斯以色列女执事医疗中心 |
| 主分类号： | A61K31/45 | 分类号： | A61K31/45;A61K31/4523;A61K31/517;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京戈程知识产权代理有限公司 11314 | 代理人： | 程伟 |
| 地址： | 美国马*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 通过 atp 竞争性 akt 抑制剂 gdc 0068 e3 连接酶 接合 降解 使用方法 | ||
1.一种双官能化合物，具有式I所示结构:
其中所述靶向配体结合AKT1、2及3，以及
R1为H或OH；
R2为H、甲基、乙基或异丙基；
所述连接子表示共价地连接所述降解决定子及所述靶向配体的部分体；以及
所述降解决定子表示结合E3泛素连接酶的部分体；
或其医药可接受盐或立体异构物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1及R2为H，以及所述靶向配体为结构(TL-1)所式:
3.根据权利要求2所述的化合物，其为结构I-1所示:
或其医药可接受盐或立体异构物。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H及R2为甲基，以及所述靶向配体为结构(TL-2)所示:
5.根据权利要求4所述的化合物，其为结构I-2所示:
或其医药可接受盐或立体异构物。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为OH及R2为H，以及所述靶向配体为结构(TL-3)所示:
7.根据权利要求5所述的化合物，其为结构I-3所示:
或其医药可接受盐或立体异构物。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为OH及R2为甲基，以及所述靶向配体为结构(TL-4)所示:
9.根据权利要求8所述的化合物，其为结构I-4所示:
或其医药可接受盐或立体异构物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述连接子为式L10所示:
其中
A为不存在、CO或NR3COCH2，其中R3为H或甲基；
m独立地为1至10；
以及n独立地为0、1、2或3。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述连接子为任一结构所示:
以及
12.根据权利要求1所述的双官能化合物，其为式I-5至I-21的任一者所示:
或其医药可接受盐或立体异构物，其中
A为不存在、CO或NR3COCH2，其中R3为H或甲基；
R1为H或OH；
R2为H、甲基、乙基或异丙基；
m独立地为1至10；
以及n独立地为0、1、2或3。
13.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中结合所述E3泛素连接酶的所述降解决定子为小脑蛋白。
14.根据权利要求13所述的双官能化合物，其中所述降解决定子为由结构D1a-D1h的任一者所示:
以及
15.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中结合所述E3泛素连接酶的所述降解决定子为凡希佩尔-林道(von Hippel-Landau)肿瘤压制因子。
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