[发明专利]以杂环化合物作为激酶抑制剂的治疗用途

说明书

本公开提供一种如下式I所示的杂环化合物及含有此类化合物中之一的医药组合物：还公开以杂环化合物中之一治疗由集落刺激因子‑1受体调节的病症的方法。

背景技术

集落刺激因子-1受体(CSF1R)是III类酪氨酸激酶的成员。它在细胞增殖、分化、迁移及存活中扮演重要作用。参见Cannarile et al.，J.Immunother.Cancer，2017，5：53。此种酪氨酸激酶的失调与多种疾病及病症有关，诸如发炎性疾病、神经疾病、心血管疾病、与骨相关的病症及癌症。

近期研究表明，CSF1R与肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的分化有关。参见El-Gamal etal.，J.Med.Chem.，2018，61，5450-5466。具体地，TAMs在其表面表现出CSF1R，其与活性配体(即集落刺激因子-1受体(CSF1R))形成讯号轴。当活化后，CSF1R/CSF1讯号轴将促进单核细胞的增殖，将单核细胞分化成TAMs以及TAMs的存活。

CSF1在几种癌症形式中的过度表达与TAMs的活化及补充至肿瘤部位有关。TAMs改变肿瘤微环境，使其更有利于癌细胞的生长、血管生成及转移。再者，他们可能引起肿瘤组织内的局部免疫抑制，从而导致对癌症治疗的抗性。如此一来，抑制CSF1R/CSF1讯号轴为治疗与CS1F过度表达相关的癌症提供了研究方向。

因此，需要提供在治疗与CSF1R相关的癌症中选择性地抑制CSF1R，表现出良好的安全性，并还具有很高的体内功效的化合物。

发明内容

本公开是基于意外发现，即某些杂环化合物有效地抑制集落刺激因子-1受体(CSF1R)。

根据本公开的实施例，本公开是关于由式I所涵盖的这些杂环化合物及与其类似的其他杂环化合物：

其中，A为H、C_1-6烷基或ORr，Rr为H或C_1-6烷基；Y¹为被(R¹)_n取代的苯基、被(R²)_o取代的5元杂芳基、被(R²)_o取代的5元杂环烯基或被(R²)_o取代的烯基，其中(R¹)_n中的R¹各自独立为F、Cl、Br、NO₂、CN、胺基、C₁-C₆烷基、C_1-C₆卤代烷基、C_2-C₆烯基、C_2-C₆炔基、C_3-C₈环烷基、C₅-C₁₅杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基、亚硫酰基、亚胺基或螺胺基，且n为0-4；而(R²)_o中的R²各自独立为F、Cl、Br、NO₂、CN、胺基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₅-C₁₅杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基、亚硫酰基、亚胺基、螺胺基或C₁-C₆烷氧基，且o为0-5；X¹为N或CR³，R³为H、F、Cl、Br、CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基；X²为O、S、NH或CH₂；Y²为其中Q¹、Q²、Q³、Q⁴、Q⁵、Q⁶、Q⁷及Q⁸各自独立为N或CR⁴，R⁴为H、F、Cl、Br、CN、胺基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或C₁-C₆烷氧基；而Z¹为O、S或NRr；Z²为O、S或NRr，且G及H分别为C或N及N或C；X³为被删除、CH₂、(CH₂)₂或CH(C≡CH)；Y³为C₁-C₆烷基、芳基、杂芳基、C₃-C₈环烷基或具有杂原子的C₅-C₆杂环烷基，其中该杂原子为O或N；以及(X⁴)_m中的X⁴各自独立为F、Cl、Br、CN、SO₂NH₂、胺基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基，且m为0-5。