[发明专利]用于增强的免疫疗法的生物响应抗体复合物

说明书

本发明公开了包含免疫检查点阻断抑制剂的生物响应蛋白质复合物及其使用方法。

本申请要求2019年3月8日提交的美国临时申请号62/816,017的权益，该临时申请全文以引用方式并入本文。

背景技术

免疫检查点阻断(ICB)疗法，尤其是阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)，已在许多恶性肿瘤中取得了令人振奋的临床进展，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、肾细胞癌、膀胱癌、头颈部癌。尽管ICB在临床上取得了这些成就，但仍有许多挑战有待克服，诸如客观应答率低和全身性副作用。在患有免疫原性肿瘤的患者中，活化的T细胞仅在CTLA-4或PD-1/PD-L1阻断后才能诱导持久的免疫应答，该免疫原性肿瘤的特征为肿瘤相关抗原的高表达。此外，由于抗体与正常细胞的脱靶结合，在ICB治疗期间经常会出现副作用，例如自身免疫性疾病。促进ICB应答而避免严重副作用，已成为癌症免疫疗法领域的中心主题之一。

癌细胞通常可经由整合素相关蛋白的上调来逃避免疫系统识别，该整合素相关蛋白也称为“别吃我”信号(CD47)。阻断CD47将活化吞噬细胞以吞噬癌细胞并促进抗原呈递。这些结果为推测CD47阻断可用于促进CTLA-4或PD-1/PD-L1阻断的客观应答奠定了理论基础。此外，针对免疫调节抗体的调节释放，人们愈发期望设计出可对肿瘤微环境(TME)作出应答的、用于治疗物质的控释的工程生物响应免疫治疗制剂，从而增强它们在肿瘤中的保留和功效并将全身性解毒剂最小化。所需要的是用于抑制内源性免疫抑制性信号传导的新方法和组合物。

发明内容

本发明公开了涉及生物响应水凝胶基质的方法和组合物。

在一个方面，本文公开了生物响应水凝胶基质，该生物响应水凝胶基质包含CD47/SIRPα抑制剂(诸如Hu5F9-G4、CV1、B6H12、2D3、CC-90002和TTI-621)和免疫检查点阻断抑制剂(诸如PD-1/PD-L1抑制剂和/或CTLA-4/B7-1/2抑制剂)。

本文还公开了任何前述方面的生物响应水凝胶基质，其中免疫检查点阻断抑制剂为PD-1/PD-L1阻断抑制剂(诸如，纳武单抗、派姆单抗、皮地珠单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗和BMS-936559)。

本文还公开了任何前述方面的生物响应水凝胶基质，其中免疫检查点阻断抑制剂为CTLA-4/B7-1/2阻断抑制剂(诸如，易普利单抗)。

在一个方面，本文公开了任何前述方面的生物响应水凝胶基质，其中水凝胶基质包括活性氧(ROS)可降解水凝胶(诸如，包括白蛋白和双-N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)修饰的2,2'-[丙烷-2,2-二基双(硫代)]二乙酸(NHS-IE-NHS)交联剂的水凝胶)。

本文还公开了任何前述方面的生物响应水凝胶基质，其中生物响应水凝胶基质包括内核和外壳；并且其中CD47/SIRPa抑制剂交联至外壳并且免疫检查点抑制剂交联至内核，或者其中CD47/SIRPa抑制剂交联至内核并且免疫检查点抑制剂交联至外壳。

在一个方面，本文公开了治疗、预防、抑制、减轻和/或减弱受试者的癌症和/或转移的方法，该方法包括向受试者施用任何前述方面的生物响应水凝胶。例如，本文公开了治疗、预防、抑制和/或减弱受试者的癌症和/或转移的方法，该方法包括向受试者施用生物响应水凝胶，该生物响应水凝胶包含CD47/SIRPα抑制剂(诸如，Hu5F9-G4、CV1、B6H12、2D3、CC-90002和TTI-621)和免疫检查点阻断抑制剂(诸如，PD-1/PD-L1抑制剂和/或CTLA-4/B7-1/2抑制剂)。

附图说明

并入本说明书并构成本说明书一部分的附图示出了几个实施例，并且与说明书一起示出了所公开的组合物和方法。